文献来源:GutandLiver,PublishedonlineNovember16,
声明：本文属于医学专业文章，供医疗专业人员学术交流。不建议作为非专业人士疾病教育或科普使用。
导读
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性复发性、缓解性炎症性肠病（IBD），在全世界有数以百万计的人受到其症状的影响，这些症状会损害患者的工作表现和生活质量。IBD的发病机制目前尚不完全清楚，但免疫相关机制是导致遗传易感个体对腔内抗原免疫反应失调的原因。此外，目前用消炎药（包括类固醇和免疫抑制剂）治疗IBD不足以实现可持续的疾病缓解。此外，长期服用这些药物与严重的副作用相关，是治疗相关的发病因素。然而，在有活动性疾病的药物难治性病例中，常采用外科手术切除受影响的大肠段。因此，一个有效和安全的治疗方案是可取的。
近年来，应用Adacolumn（日本高崎市JIMRO）的吸附性粒细胞和单核细胞分离（GMA）选择性清除髓系白细胞作为IBD患者的非药物治疗策略。GMA的目的是减少升高和活化的白细胞，白细胞是炎症细胞因子的来源。在迄今为止的大多数研究中，疗效结果是有希望的。在中国，年正式批准使用Adacolumn的GMA治疗IBD患者。
在中国和世界其他地区，GMA是否会成为传统药物的有效和安全的替代治疗选择？按照这个思路，我们进行了多中心观察研究，以更好地了解GMA在中国活动性UC患者中的治疗潜力。一项观察性研究方案包括12个月的随访，涉及四个独立的胃肠病科。
此外，为了提高GMA的成本效益，我们旨在确定GMA临床反应的标志物。事实上，即使在日本，由于缺乏已建立的生物标志物或其他人口统计学变量来衡量这种非药物治疗方案的临床反应，也很难选择合适的治疗GMA的患者。
主要内容
1、研究设计和目标
这项在中国进行的回顾性多中心研究旨在识别疾病背景特征，这些特征可能标志着UC患者对GMA有反应或无反应。四个独立的IBD单位积极参与了这项研究。符合条件的患者在年4月至年9月期间在四个中心接受了GMA治疗。
在开始GMA治疗之前，我们从我们的数据库中选择了对5-氨基水杨酸（5-ASA）疗效不充分的患者，或对泼尼松龙耐药的活动性UC患者，年龄在18-60岁之间，梅奥评分为2-10，内镜评分为1或2（0，非活动性疾病；1，轻度；2，中度；3，严重）。病变范围局限于左半结肠或全结肠炎。
研究患者必须有良好的血管状况，才能接受18-20规格大小的留置导管，以实现GMA期间的血液流通。排除标准包括最近（6周内）使用硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或英夫利昔单抗，或受影响部位的深部溃疡和粘膜组织广泛丧失，“对泼尼松龙不耐受”是指口服皮质类固醇（30至40毫克/天）至少2至3周或静脉注射皮质类固醇（1至1.5毫克/公斤体重/天）至少7至10天。
一般来说，“皮质类固醇难治性溃疡性结肠炎”是指尽管每天接受高达0.75mg/kg体重的泼尼松龙治疗超过4周，但仍有活动性疾病的患者。
同样，“类固醇依赖性溃疡性结肠炎”是指那些在开始使用皮质类固醇后3个月内不能将类固醇激素降低到10毫克/天以下而没有复发的患者，或者在停止使用皮质类固醇3个月内出现UC的患者。
2、GMA程序
如前所述，所有患者每周接受两次用Adacolumn进行的GMA治疗。第一次患者评估是在六次GMA治疗后进行的。如果患者的临床症状没有改善的迹象，那么他们将参加另外四次GMA治疗。常规药物治疗在整个GMA治疗过程中持续，但剂量没有任何变化（图1）。
3、安全性和有效性评价
在GMA治疗期间，监测患者的生命体征，包括心率、血压和呼吸频率。通过测定白蛋白、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）、谷氨酸盐（GLU）、肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、血红蛋白（Hb）、红细胞计数（RBC）、白细胞计数（WBC）、血小板（PLT）和血沉（ESR）水平来评估长期安全性。对于这些测量，在进入时、GMA治疗后以及观察期内定期采集血样。
临床测量包括ALT、AST、TBil、GLU、Cr、BUN、Hb、RBC、WBC、PLT、ESR、C反应蛋白（CRP）和结肠镜检查。主要疗效指标包括根据Naganuma等人的内窥镜活动指数（EAI）或梅奥评分。纳入的患者在入组时和治疗后根据以下计算方法进行评估：（预处理得分-治疗后得分）/预处理得分×%=疗效水平。应用此计算，两种评价方法的结果相似。
EAI评分或Mayo评分下降90%至%为“缓解”；症状减轻70%至89%为“显著疗效”；30%至69%为“有效”；小于30%为“无反应”。“总疗效”是缓解、显著疗效和有效分数的总和。
根据Mayo评分系统，“临床反应”被定义为总梅奥评分较基线下降至少3分（和30%），直肠出血的分项得分下降至少1分，直肠出血的绝对分项得分下降0或1分。此外，“临床病情缓解”被定义为梅奥总分为2分或更低，没有任何个人分项得分超过1分。同样，“粘膜愈合”被定义为内镜检查的绝对分数（0或1）。
4、伦理考虑
如上所述，在中国，Adacolumn的GMA是官方批准的治疗活动性IBD患者的选择。此外，在向所有患者解释研究目的和所涉及程序的性质后，获得所有患者的知情同意。此外，始终坚持良好临床实践原则和赫尔辛基宣言。
5、统计
适当时，数值数据表示为平均值±标准偏差值。采用Mann-WhitneyU检验或Fisher精确检验对缓解组和未住院组的人口统计学变量进行比较。应用多元logistic回归分析确定GMA（drssapiiforWindows）的应答标志物。
为了确定与GMA反应密切相关的预测因素，我们使用了ROC曲线和曲线下面积（AUC）。预测因子的ROC曲线用SPSSforWindows统计软件PASWStatistics24（SPSSInc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国）绘制。计算AUC，并将AUC最大的点定义为与GMA反应关联最大的点。
预测因子的最佳截止值必须具有从左上角到ROC曲线上点的最小距离，并且在病情缓解组和非缓解组之间是可区分的。p值0.05被认为具有统计学意义。在适当的情况下，我们对ALT、AST、TBil、GLU、Cr、BUN、Hb、RBC、WBC和PLT进行配对t检验。
结果
1、基线人口统计学变量
如图1所示，34例活动期UC患者连续接受10次GMA治疗（每周2次）。患者的主要人口统计学变量如表1所示。34例患者中，男19例，女15例，平均年龄41.42±13.03岁，均确诊为UC。一名患者的梅奥评分为2分，但根据另一项诊断（包括内镜下活动度），该患者符合UC的相关临床特征，所以他没有被排除在这项研究之外。34例患者的病情和治疗方法反映了不同的临床特点（表1）。
2、10次GMA治疗后的临床疗效结果
在纳入本研究的34名患者中，有4名因不合格而被排除在外，因此他们没有按照安全性部分的规定完成进程。其余30名患者根据研究目的完成了10次GMA治疗。临床疗效根据EAI和Mayo评分进行评价。根据EAI评分，有4例缓解，9例有效，11例有效，6例无效（表2）。
EAI总有效率为70.59%。同样，根据Mayo评分，16例患者黏膜愈合，15例患者临床缓解，24例临床缓解，6例无反应（表3）。临床疗效（按Mayo评分）为70.59%。
图2和3根据治疗前后的梅奥评分显示临床疗效结果（通过折线图）。
这两个数字都显示治疗后UC评分下降。图4显示了治疗前后有代表性的内窥镜检查结果。
此外，表4显示了GMA前后通过配对t检验的EAI和Mayo得分分项指数。各分项指标治疗后差异有统计学意义（p0.05）。
3、GMA反应的预测因子
到目前为止的文献报道，一些患者表现出良好的反应，而少数亚组对GMA反应不好。为了确定相关因素，我们分析了“有效”和“低效”（表5）亚组之间的差异。缓解期（或有显著疗效和疗效）的患者纳入有效组；无反应的患者纳入低效组。无效组6例无反应，有效组24例。
表5所示的结果表明，治疗前两个亚组在年龄、UC持续时间、类固醇每日联合剂量、WBC或CRP方面没有显著差异。只有Mayo评分显示两组间有统计学意义的差异：有效组的Mayo评分显著低于低效组。表5显示了通过单变量分析对各亚组患者的人口统计学变量进行的比较。
我们试图找到最好的临界值，这有助于我们更好地了解患者特征，这可能有助于识别GMA应答者。其中一个值为6.5，特异性为0.，敏感性为0.（Youden指数为0.）。用另一种方法检测，其特异性为5.5，特异性高于0.，敏感性为0.（尤登指数0.）。
4、安全
记录34例患者的所有不良事件。34例患者中最常见的副作用为短暂性偏头痛（8.82%）。只有一名患者因无法忍受的治疗相关偏头痛样头痛而退出；停止GMA治疗后，他的头痛减轻。剩下的两名患者，他们的头痛非常轻微，两名患者都完成了10次GMA治疗。一名患者因入院前UC非常严重而退出，并接受了急诊结肠切除术。另一名患者在一次GMA治疗后未能出席。此外，还有一名患者在治疗期间出现痉挛性疼痛，停止治疗后疼痛消失。随后，他被诊断为缺血性肠病，并在一次GMA治疗后退出。然而，gma相关的不良事件均未被认为是严重的。
在我们的观察期间，没有其他严重的不良事件或机会性感染，即使是在GMA治疗过程中使用泼尼松龙的患者。34例患者中，3例血管状况较差。在这三个病例中，我们必须保持一个深静脉导管在适当的位置，以进行GMA。无深静脉导管相关并发症，如感染或血栓形成。同样，GMA治疗后肝、肾功能检查无明显变化。
5、跟进
所有患者在最后一次GMA治疗后随访8.87±1.42个月或更长时间（图6）。在随访期间，多达20名患者（60%）保持病情缓解。图5和6展示了本研究中患者的治疗和临床结果总结。
讨论
从历史上看，UC在中国是一种相对罕见的疾病，但近年来这种免疫紊乱的发病率急剧上升，可能达到与欧盟或美国国家相同的水平。
对于那些对一线水杨酸盐反应不好或其疾病对皮质类固醇不敏感的患者来说，UC会非常虚弱。然而，即使是那些对皮质类固醇有反应的人也可能产生副作用，这增加了疾病症状的复杂性。此外，该病的慢性性质意味着患者需要终生服用药物，这可能会导致难治性和药物相关不良事件的风险增加。因此，药物治疗本身就有严重的局限性。
多年来，结肠切除术一直被认为是治疗难治性溃疡性结肠炎的一种选择，但在中国（也许还有世界其他地区）的绝大多数患者都不愿意接受结肠切除术或UC病变的手术切除术。因此，如果我们想要有良好的疗效边缘和较低的结肠切除率，一种有效的新的治疗方法是非常需要的。GMA，如果有效，应该是一个理想的替代药物治疗，因为它有良好的安全性和非药物治疗选择。
我们的研究是首次在中国IBD人群中研究GMA治疗UC患者的有效性和安全性。这34例患者接受了GMA治疗，并进行了回顾性分析。就疗效结果而言，对一线药物无效或皮质类固醇有活性UC患者的总有效率为70.59%，这是非常令人鼓舞的。这就像说GMA是一个让我们的患者免于额外的药物治疗的机会，这些药物有潜在的安全隐患。此外，本研究中的大多数患者都是年轻人。这意味着如果这些年轻患者选择了替代性药物治疗，生活质量会显著改善，副作用的风险也会降低。同样，这种非药物治疗策略对于特定人群应该是有希望的，比如儿童和青少年IBD患者、孕妇、生育治疗患者以及巨细胞病毒或乙型肝炎病毒感染的患者。
关于GMA的安全性，我们的研究结果表明最常见的副作用是短暂的偏头痛样头痛。其发生率（8.82%）远低于大多数使用皮质类固醇的患者。此外，我们发现常见的生化指标，包括肝和肾功能，不受GMA的影响。在随访中，我们发现GMA无反应的患者可以继续选择常规药物，包括免疫抑制治疗。因此，我们的经验表明，对于那些希望避免药物治疗的活动期UC患者来说，GMA治疗是一种安全的选择。
在这项研究中，我们还对寻找病人的人口统计学变量感兴趣，这些变量可能会识别GMA有反应者和无反应者。在年日本活动性UC治疗指南中，具体建议包括重度UC患者服用30至40毫克/天或更高剂量的强的松。GMA的联合应用可以增加安全性，并可能更有效地维持或减少皮质类固醇的用量，这是推荐的A级（Ib）。
对于中重度UC患者的初始治疗，GMA和皮质类固醇应该同样有效（建议B级[IIa]）。然而，GMA通常用于治疗药物难治性UC患者或对常规药物反应不足的患者（推荐水平I[V]）。我们发现Mayo评分≤5.5可能是选择GMA潜在应答者的一种简便方法。然而，这一结论需要在更大的活动性UC患者队列中进行进一步的研究，同时需要更长的随访观察时间。
我们的研究还发现了GMA疗法的特殊局限性：它相对昂贵（目前中国的医疗保险不包括在内），需要良好的血管条件才能获得血液，并且需要时间来证明疗效。Tominaga等人对GMA与泼尼松龙（一种常用的皮质类固醇）的成本、疗效和安全性进行了全面评估。他们发现，GMA和泼尼松龙的平均医疗费用分别为19.4欧元和.3欧元（p0.05）。然而，GMA的安全性要好得多（p0.）。作者指出，作为一种非药物干预措施，这种负面影响（GMA成本较高）因其良好的安全性而降低。
如前所述，我们有兴趣更好地了解UC患者对GMA临床反应的预测因素。考虑到这一点，我们研究了临床反应和患者的人口统计学变量，尽管我们的分析受到本研究小样本（30名患者）的限制。因此，我们希望将来在中国更多的患者群体中继续我们的研究。在临床环境中，了解基线人口统计学变量（可能将患者识别为应答者，或其他情况下识别为GMA无反应者）有助于避免无效使用医疗资源，并降低许多患者的发病率。
对GMA的最佳反应似乎是第一次发作的病例，其次是未使用类固醇的患者。最近，Yokoyama等人寻找GMA临床反应的预测因素。在他们的第一次调查中，作者报道了UC持续时间较短（过去累积皮质类固醇剂量较低）的患者对GMA反应良好。然而，在这项研究中，最好的反应是那些在临床复发后立即接受GMA治疗的患者。此外，GMA在第一次治疗时对低白细胞的患者是有效的。
在他们的第二项研究中，Yokoyama等人发现对GMA有反应者与无反应者的髓系白细胞和血小板显著下降。此外，缓解组的基线临床活动指数低于无缓解组。12个月后，例患者中有52例维持病情缓解。与维持缓解组相比，复发组的病程更长。
这项研究还报道了UC的首次发作和皮质类固醇反应特征，以及药物的敏感性，是对GMA有良好反应的重要因素，而糖皮质激素依赖性UC与已获得缓解的患者的早期复发相关。
结肠镜检查显示深部溃疡和粘膜组织广泛丧失的患者，以及长期接触多种药物（该病已变得难以治愈）的患者可能无法从GMA中获益。然而，这是非常重要的和临床相关的表明，在药物治疗，特别是皮质类固醇给病人时，他们第一次发展成IBD可能导致一个长期复杂的疾病过程。与这些断言一致，Yamamoto等人发现在活动性UC早期接受Adacolumn-GMA治疗的患者，在IBD的早期就避免使用皮质类固醇和其他药物治疗，从而获得更为有利的长期临床病程。
目前，GMA的长期疗效尚不清楚。有反应的患者需要更长的随访时间才能维持临床病情缓解。同样，井上等人对GMA临床疗效的确切机制进行了回顾。但额外的研究可以加强目前对UC患者GMA作用模式的认识。不太可能每例移除一小部分髓系白细胞可以解释观察到的临床疗效。流出吸附柱回到病人体内的血液是寻找有潜在治疗效果的物质的地方。
综上所述，这项回顾性调查显示，在活动性溃疡性结肠炎和一线药物治疗或皮质类固醇耐药的活动性溃疡性结肠炎患者中，GMA的总有效率为70.59%。此外，GMA耐受性良好，患者依从性和安全性良好。进入梅奥评分应该确定哪些患者可能对GMA反应良好，在本研究中，低效组的平均Mayo评分高于有效组。
我们认为，与梅奥评分较高的患者相比，入组时梅奥评分相对较低的UC患者更有可能对GMA反应良好。经过多元logistic回归分析，我们找到了GMA反应良好的最佳临界值，根据临床情况，我们认为Mayo评分≤5.5可能表示GMA反应良好。
今后的研究应该集中于GMA的长期疗效及其对IBD患者免疫功能失调的影响。去除一部分髓系白细胞本身不太可能解释观察到的临床疗效。流出吸附柱回到病人体内的血液是寻找有潜在治疗效果的物质的地方。
（本文仅供个人学习）
如果觉得文章对您有帮助，请扫描下方