Dr.X陪您读的第篇文章
维多珠单抗治疗溃疡性结肠炎疗效相关的生物标志物
文献来源:InflammBowelDis.Jan10;25(2):-.
既往的观点和实践
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎性肠道疾病，病变主要涉及患者的结肠黏膜。
维多珠单抗是当前治疗UC的临床常用药物，它是一种针对α4β7整合素的人源化IgG1单克隆抗体，可选择性阻断体内白细胞与肠内皮细胞的结合。
在临床治疗中发现，部分UC患者对维多珠单抗治疗无应答/无效。因此，如果能合适的生物标志物，可用于预测该药物的治疗效果，对临床医生有很大参考价值。
既往研究提示，维多珠单抗的疗效可能与人体内的药物浓度有关，但是用药的最佳时间点和最佳浓度范围，目前仍不确定。
GEMINI试验数据显示，维多珠单抗第6周的药物谷浓度与UC临床缓解和黏膜愈合（MH）相关，当体内药物浓度高于16-19mg/mL时，患者预后更好。
患者体内的特异性生物标志物，可以用来鉴别哪些患者可以从剂量增加或转换其它药物中受益。
α4β7整合素是在淋巴细胞和固有免疫细胞上表达的跨膜细胞粘附蛋白，对于淋巴细胞在肠道的迁徙、聚集和归巢过程起着关键性作用。
既往的研究显示，IBD患者使用mg维多珠单抗进行诱导和维持治疗时，患者外周血中单核细胞的跨膜α4β7几乎可以被完全占据和封闭。
在肠道发生炎症反应时，MAdCAM-1的表达上升，它是消化道黏膜内皮中整合素α4β7的配体，与维多珠单抗存在竞争关系。
可溶性s-MAdCAM-1（s代表可溶性），可用来间接测量跨膜MAdCAM-1的表达。
除了MAdCAM-1之外，跨膜血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）或细胞内粘附分子（ICAM-1）的表达，也会随着肠道炎症一起上调。
因此，可溶性s-ICAM和s-VCAM，也可以作为两个跨膜表达生物标志物的间接度量指标。
尽管维多珠单抗不直接与VCAM-1和ICAM-1结合，但有研究显示维多珠单抗治疗可能改变细胞粘附分子（CAM）的表达。
之前的研究显示，接受抗-TNF药物治疗达到黏膜愈合的患者，血清中可溶性s-ICAM、s-TNF、s-C-反应蛋白（s-CRP）和血清淀粉样蛋白A（s-AA）的浓度显著降低，但s-VCAM-1的水平不变。
这提示可溶性生物标志物，具有预测IBD患者药物治疗应答的潜在价值。
面临的问题
是否可以找到合适的生物标志物，可用于早期预测维多珠单抗治疗UC的应答和疗效，这对维多珠UC患者的个体化治疗非常重要。
此外，先前使用抗-TNF药物是否会影响维多珠单抗治疗UC的效果，还需要更多基础研究的证据。
这项研究有什么新发现
这项研究共纳入32名接受维多珠单抗治疗的UC患者，记录患者的血清维多珠单抗浓度、抗药抗体浓度和基线血清生物标志物。
同时，对比药物浓度、抗药抗体浓度和生物标志物的变化，分析与临床和内镜下的治疗结果的相关性。
此外，研究者还采用比较线性混合效应模型，比较了随时间推移患者临床和内镜治疗结果的生物标记物变化轨迹。
结果显示，可溶性肿瘤坏死因子-α（s-TNF-α），s-α4β7，s-黏膜地址素细胞粘附分子（s-MAdCAM-1）和s-淀粉样蛋白A（s-AA）浓度，随着维多珠单抗的治疗发生显著改变。
线性混合效应模型显示，在接受维多珠单抗治疗后s-α4β7（P=0.）浓度增加，s-MAdCAM-1(P=0.)和s-血管细胞粘附分子-1(s-VCAM-1,P=0.)浓度降低UC的患者，能更快的实现临床缓解。
s-MAdCAM-1(P=0.)、s-细胞内粘附分子-1(ICAM-1;P=0.)、s-VCAM-1(P0.)和s-TNF(P=0.)降低的患者，能更快的实现内镜下缓解。
接受维多珠单抗治疗后达到临床缓解的患者，第14周(P=0.)和第26周（P=0.05）血清中可溶性s-α4β7水平更高。
达到内镜缓解的患者中，第2周(P=0.)和第6周（P=0.），血清中可溶性s-TNF较低，第14周可溶性s-VCAM（P=0.05）的水平也较低。
总之，这项研究提示血清生物标志物的水平与维多珠单抗治疗UC的治疗结果（临床缓解，内镜缓解）存在相关性。
经维多珠单抗治疗达到缓解的患者，血清中可溶性s-α4β7增加更快，而可溶性s-TNF，s-MAdCAM-1，s-ICAM-1和s-VCAM-1降低更快。
在诱导治疗期间，对维多珠单抗治疗有应答的患者，s-TNF和s-VCAM-1的浓度降低，而s-α4β7浓度维持较高。
启示和影响
这项研究特异性地分析了UC患者在维多珠单抗治疗期间，血清中可溶性s-α4β7谱的变化。
结果显示，s-α4β7浓度在第2周增加并持续升高，在第6、14和26周达到稳定水平。
相比其他生物标志物，s-α4β7增加更快。并且在各个时间点，s-α4β7在达到缓解的患者中升高更早。
值得注意的是，使用糖皮质激素和血清中s-TNF的浓度，不会影响可溶性s-α4β7浓度。
之前的研究显示，维多珠单抗治疗期间，淋巴细胞α4β7整合素表达的增加与患者症状减轻相关。
由于α4β7整合素介导淋巴细胞向肠道的运输，因此在维多珠单抗的治疗期间，血清中总α4β7（维多珠单抗结合和未结合）整合素的浓度均增加。
一项小样本UC患者研究通过流式细胞术测量淋巴细胞表面α4β7的表达，发现在维多珠单抗治疗临床有效的患者中表达更高。
另一项研究表明，外周血T细胞的α4β7表达水平，与维多珠单抗的临床应答之间存在相关性。
此外，这项研究还