利妥昔单抗(rituximab)是一种针对细胞表面抗原CD20的治疗性单克隆抗体，可靶向杀伤CD20＋的正常或恶性B细胞。利妥昔单抗广泛应用于治疗B细胞型非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、类风湿关节炎、免疫性血小板减少性紫癜和系统性红斑狼疮等疾病。
一般认为利妥昔单抗不良反应相对少,比较安全,但随着临床应用范围的扩大,利妥昔单抗导致的严重不良反应逐渐增多。今天一嘉医课和大家分享一例与利妥昔单抗治疗相关罕见不良反应的病例，全文发表于JAMAOncology。（内附相关难鉴别不良反应临床表现及管理汇总学习表）
病例详情
患者男，75岁，进行性视力丧失3个月，意识模糊和唤词困难1个月。
既往病史
8年前诊断为激素受体阳性右侧乳腺癌，行肿瘤切除术，用芳香化酶抑制剂治疗，无复发。5年后出现左侧腹股沟淋巴结肿大，活检显示滤泡性淋巴瘤，用苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗，后接受了为期两年的利妥昔单抗维持治疗。
影像学检查
脑部MRI显示左侧枕叶和颞叶T2液体衰减反转恢复序列（FLAIR）高信号，横跨胼胝体一直延伸到右侧枕叶（见下图）。
病例讨论
诊断
C进行性多灶性脑白质病
治疗与结果
定量PCR显示，每毫升脑脊液中有多万JC病毒拷贝，改为给以帕博利珠单抗治疗。入院后出现败血性休克并死亡，推测败血性休克的原因是艰难梭菌结肠炎。
病例分析
进行性多灶性脑白质病（PML）是一种罕见的大脑病变，因潜伏的JohnCunningham（JC）病毒被重新激活而导致少突胶质细胞死亡和不可逆转的脱髓鞘。最早在年被报道，当时认为是慢性淋巴细胞白血病和霍奇金病的并发症，直到年才发现JC病毒是病原体。年艾滋病大流行导致PML病例数激增，说明了T细胞对于潜伏的JC病毒有重要的遏制作用。
PML在艾滋病患者中的患病数最高，其次是血液疾病、移植受体和慢性炎症性疾病患者。近几年发现PML与免疫抑制剂有关，利妥昔单抗是治疗淋巴组织增生和风湿性疾病最常用的单克隆抗体。年，利妥昔单抗的适应症增加了非霍奇金淋巴瘤患者的JC病毒感染。
Carson等总结了57例应用利妥昔单抗后出现PML的非艾滋病病例，其中42名是血液系统恶性肿瘤患者，5名自身免疫病患者。平均发病年龄61岁，首次应用利妥昔单抗到确诊PML的中位时间为5.5个月；从PML确诊到死亡的中位时间为2个月，病死率高达90%。利妥昔单抗导致PML的发病机制可能与B细胞缺乏后的免疫缺陷状态有关。早期诊断和尽早的免疫重建有望改善预后、延长生存期。之后又在淋巴组织增生和风湿性疾病患者中报道了在使用利妥昔单抗后出现的PML病例。
注意利妥昔单抗引起的这些不良反应
关于利妥昔单抗治疗相关的罕见不良反应，一嘉医课为大家做了一个简单的整理（下表），供各位医生在临床应用中参考。
本病例学习其它要点
PML诊断影像学检查在PML的诊断中起到关键作用，首选MRI。由于JC病毒对少突细胞的趋向性，MRI会显示白质区融合的T2高信号，一般会累及皮层下U纤维。幕上白质病灶通常位于顶叶和额叶，幕下白质病灶主要位于小脑中脚；通常无强化、无占位效应。一般不会波及胼胝体，但也有少数例外（如本例患者）。
目前，在使用那他珠单抗后而发生PML的病例已经有了广泛报道，而且大多数临床医生都能意识到二者之间的关联，但PML与利妥昔单抗之间的关联仍鲜为人知，从而导致漏诊。
PML治疗除了重建患者的自身免疫系统，目前尚无有效的PML治疗药物。重建自身免疫对于艾滋病患者或许有效，但并不适用于血液系统恶性肿瘤患者。虽然相关报道中有10名患者通过帕博利珠单抗治疗取得了积极效果，但后续的研究显示其治疗效果并不明朗。
相关阅读
丨参考文献
[1]MiladY,MichaelA,MariaV.S.BrainLesionintheSettingofChronicRituximabTreatment.JAMAOnco.doi:10./jamaoncol..
[2]利妥昔单抗药品说明书.