精准药物JAK抑制剂研究进展疗效与安

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1.JAK信号通路JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族,大约kDa,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(non-receptorProteinTyrosineKinase-2)组成。JAKs有7个JAK同源结构域(JAKhomologydomain,JH),其中JH1结构域(激酶区)和JH2结构域(“假”激酶区)主要起催化作用,JH3~JH7的N端同源区域是受体结合区域。STATs是潜在的细胞质转录因子,已经鉴定出了七个STAT蛋白,STAT1-6,包括STAT5a和STAT5b(由不同的基因编码)。STATs具有6个结构域:C-端转录活化结构域,决定STAT的核转位,调控转录反应;DNA结合结构域,识别并结合靶基因调控区DNA;SH2结构域,负责STAT与受体分子的结合以及STAT形成二聚体;连接结构域,螺旋-螺旋结构域(coiled-coil结构域);N-末端结构域可与其他转录因子结合形成二聚体。JAK既能磷酸化与其结合的细胞因子受体,又能磷酸化含特定SH2结构域的信号分子。研究表明,有超过50种细胞因子和生长因子的生物学效应是通过JAK激酶及其JAK-STAT途径介导。当配体结合时可以诱导受体亚基的多聚化,由此诱发细胞内激活。对于某些配体,例如Epo(促红细胞生成素)和GH(生长激素),受体亚基以同二聚体形式结合,而对于其他配体,例如IFNs(干扰素)和ILs(白介素),受体亚基是异多聚体。不同的JAK和STAT被不同的配体激活。细胞因子及其受体是JAK/STAT通路的主要激活因子。GH、Epo和Tpo(血栓生成素)类激素通常会刺激JAK2以及STAT3和5的激活。RTK(受体酪氨酸激酶)通常激活Ras/Raf/MEK/ERK信号通路,但过度激活时也可以诱导JAK/STAT通路。图1.1:细胞内-JAK介导的不同信号转导途径(图片源:


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