导读
真菌菌群与人体健康密不可分，动摇了细菌在微生物中的独特地位。南京大学医学院王婷婷团队在《GutMicrobes》发表综述，系统介绍了人体不同部位常见的真菌种类，总结了与真菌失调或感染相关的多种疾病，探讨了人体免疫系统与真菌之间的相互作用，并介绍了检测真菌的技术方法。本文对该综述中的常见真菌种类和相关疾病部分进行了描述。
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文献ID
中文标题：人体真菌菌群：星星之火，可以燎原
原标题：Themycobiotaofthehumanbody:asparkcanstartaprairiefire
期刊名：GutMicrobesIF：7.74
年份：年
通讯作者：王婷婷
通讯单位：南京大学医学院
健康状态下的真菌菌群
先进的检测技术使我们有机会了解真菌在健康人体内的定植情况。菌群数量上的劣势并不影响其不可替代的作用。真菌菌群在健康人不同部位的定植具有一定的特点，一般以念珠菌、马拉色菌、曲霉、附球菌、酵母菌、链格孢菌和枝孢菌为常见菌种。作为人体微生物群的重要组成部分，真菌菌群广泛分布在健康人体内，主要存在于皮肤和几乎所有的粘膜表面，如胃肠道、口腔、皮肤和阴道。它们作为共生体与宿主相互作用，并对维持人体健康的稳态（取决于宿主、环境和真菌因素）做出很大贡献。
1、胃肠道中的真菌菌群
通过高通量测序，我们了解了肠道真菌菌群的丰富性。在人体肠道内定植的真菌有近70个属个种，其中以念珠菌属、酵母菌属和枝孢菌属为主要菌属。在念珠菌中，白色念珠菌、光滑念珠菌、都柏林念珠菌和近平滑念珠菌为主要菌种。由于肠道中其他因素的影响，真菌菌群面临着很大的不稳定风险。抗生素治疗可以改变细菌群落，从而促进白色念珠菌在小鼠胃肠道的定植。此外，这些小鼠更容易受到烟曲霉的攻击，并产生过敏反应。胃和肠道的任务是消化和吸收食物，因此饮食可以改变肠道菌群的组成，以更好地吸收营养。年龄和性别也会导致胃肠道真菌种群的差异。婴幼儿肠道的真菌菌群丰度远高于成人，这可能与细菌竞争较弱有关。此外，由于性荷尔蒙的影响，女性真菌菌群的丰度高于男性。
许多研究都讨论了共生菌的保护作用。Jiang等人强调，肠道真菌菌群对人类健康也是有益的。真菌可以保护粘膜免受损伤，降低结肠炎和流感等疾病的风险。白色念珠菌或酿酒酵母等真菌的作用在抗生素使用引起的细菌死亡过程中得到了证实，这表明真菌在一定程度上取代了细菌。
2、口腔真菌菌群
健康人的口腔真菌菌群落是相当复杂的，到目前为止，Ghannoum和他同事们的开创性研究已经表明，真菌的物种数量是相当多的。最常见的是念珠菌，因此念珠菌通常被用作健康个体口腔清洁的标准。口腔中也有枝孢霉、短梗霉和曲霉。真菌在个体间的定植差异明显。Dupuy等人在年对上述研究进行了补充。他们的团队首先在口腔真菌菌群落中发现了马拉色菌的存在。由于菌体大、菌丝多等特点，真菌通过与细菌的相互作用对口腔健康有意想不到的影响。例如，白色念珠菌可与变形链球菌或口腔链球菌共同导致龋齿。
3、呼吸道中的真菌菌群
过去，人们普遍认为处于健康状态的呼吸道是无菌的。通过进一步的研究，科学家们发现支气管上有一个微生物群落。但结果只显示了细菌的定植。事实上，健康人支气管肺泡灌洗液中的真菌定植情况并不清楚。不同部位的真菌丰度有显著差异，近口腔部位受环境因素影响较大，有27个部位的真菌丰度受环境因子的影响较大，如Davidiellaceae、曲霉属、枝孢菌属等。
4、皮肤和阴道的真菌菌群
皮肤是人体接触环境微生物的第一个部位，有着大量细菌和真菌。真菌主要包括马拉色菌、青霉和曲霉。马拉色菌在健康人体不同部位的皮肤真菌菌群中占主导地位。相反，脚部部位如脚趾甲和足底跟显示出最丰富的真菌菌群，这表明足部更容易受到真菌感染，因为湿润的皮肤环境和丰富的蛋白质为真菌定植提供了有利条件。通过定量分析，马拉色菌占人体皮肤真菌总数的53%-80%，对皮肤健康有很大影响。当皮肤受损时，真菌菌群会填满伤口，减缓愈合。
阴道真菌菌群与口腔真菌菌群相似，白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌是念珠菌的主要定植亚型。真菌菌群通常被认为是阴道中的健康微生物，但是白色念珠菌可以在阴道中定植而不引起任何症状，并且可以传染。细菌具有抑制真菌入侵的作用，乳酸菌是女性阴道内的共生细菌，具有防止念珠菌粘附的能力。
真菌菌群和疾病
共生真菌有益于人体健康，但它们也是条件致病菌。真菌引起人类疾病有两个原因：菌群失调和感染。本文提供了一份基于人体不同部位的真菌相关疾病的总结（图1）。
图1真菌菌群临床进展时间轴和人体各个部位的相关疾病
1、真菌相关的胃肠道疾病
炎症性肠病（IBD）
IBD包括两种常见的形式，克罗恩病和溃疡性结肠炎。粘膜炎症是其主要病理改变特征，已被证实与胃肠道微生物组丰度降低有关。随着相关研究的积累，人们开始认识到真菌对IBD的影响。与健康人相比，IBD患者的肠道真菌丰度发生了很大变化，表现为担子菌/子囊菌的比例增加，白色念珠菌增多。这可能是因为细菌的缺乏为真菌提供了一个更有利的环境。此外马拉色菌的增长也可能是疾病发生的因素。早在年，研究人员使用免疫学方法检测克罗恩病患者，在他们的血清中发现了一种抗真菌细胞壁成分的抗体，这种抗体被称为ASCA。后来有研究证明，肠道菌群触发机体产生IgG与IgAASCA等全身抗体，可作为IBD的血清学标记，用于诊断和预测疾病的进展。Dectin-1和Card9在抗真菌免疫中起关键作用。Iliev及其同事的研究表明，dectin-1的缺乏限制了树突状细胞的抗真菌免疫，并增加了热带念珠菌的定植，从而提高了诱导性结肠炎的敏感性。此外，抗真菌药物的使用可以减轻炎症反应。这一结果有力地支持了真菌菌群动态参与了IBD的发病过程。然而，真菌菌群只与炎症的发生和维持密切相关，而不是IBD的直接诱发因素。本课题组前期研究发现，热带念珠菌的刺激可导致NF-kB信号通路缺失，导致IL-6分泌减少，从而影响肠上皮细胞的修复。另一方面，考虑到遗传机制，真菌敏感相关基因Card9和dectin-1的突变与IBD的易感性增加有关（表1）。
表1遗传多态性相关疾病
CMC：慢性皮肤粘膜念珠菌病；CGD：慢性肉芽肿病；VVC：外阴阴道念珠菌病；RVVC：复发性外阴阴道念珠菌病；APECED：自身免疫性多内分泌-念珠菌病-外胚层营养不良症；CCPA：慢性空洞型肺曲霉病；ABPA：过敏性支气管肺曲霉病；IBD：炎症性肠病
结直肠癌变
克罗恩病和溃疡性结肠炎会增加患结直肠癌的风险，统称为结肠炎相关结直肠癌（CAC）。其机制包括基因、炎性分子、胃肠道微生物群和细胞外基质。肠道细菌的作用已经被证实。之后，研究人员在腺瘤患者的肠道中发现了五个真菌门，与IBD患者的两个真菌门相比，显示出丰度的优势。此外，他们还发现晚期腺瘤的镰刀菌属相对丰度比非晚期腺瘤的镰刀菌属相对丰度更高。表明真菌定植在腺瘤的发生发展中起重要作用。随后，Gao和他的同事们研究了息肉和CAC患者的真菌，并与健康受试者进行了对比。他们证实，与对照组相比，息肉和CAC患者的真菌更丰富，特征是马拉色菌属、篮状菌属和栓菌属发生富集。Coker等人创造性地证明了结直肠癌患者的特征是担子菌门与子囊菌门的比值增大，酵母菌纲、肺孢子菌纲和马拉色菌纲的丰度发生变化。此外，肠道中的真菌和细菌的拮抗作用也促进了结直肠癌的发展（图2）。
图2真菌对IBD和结直肠癌发生的影响
真菌如何影响CAC的发展？发表在《免疫学》杂志上的两项研究发现了Card9和结直肠癌发生之间的联系，这标志着真菌进入结肠癌变阶段。为了了解SykCard9信号轴在结直肠癌中的作用，Malik等人通过对野生型和Card9缺陷小鼠的比较实验，发现Syk-Card9信号诱导的炎症反应和IL-18成熟为真菌菌群对结肠炎和结肠癌的保护作用提供了强有力的支持。同时，由于Card9基因缺陷的小鼠患结肠癌的风险可能更高，Wang和他的同事们证明Card9基因缺陷小鼠的抗真菌免疫受损会导致真菌丰度的增加，尤其是热带念珠菌，这会增加髓源性抑制细胞（MDSC）的增殖，并增加患结肠癌的风险。两项研究的相似结果表明，真菌诱导了一系列预防结肠癌的反应（图2）。有趣的是，Bergmann等人发现了与上述结果不一致的结论，他们证明Card9可以诱导IL-1β的产生，从而加重结肠癌。本研究在实验开始前，将card9缺陷小鼠与野生型小鼠共饲养3周，这削弱了真菌因素对肿瘤发展的影响。总之，真菌菌群失调与结肠炎向癌症的恶化密切相关，这提醒我们，调节肠道真菌菌群的状态可以成为治疗结直肠癌的一种方法。
肠易激综合征（IBS）
IBS对人类健康有很大影响。当发现念珠菌可以使过敏患者患肠易激综合征时，将IBS与真菌联系了起来。近年来，人们对这种疾病进行了越来越多的研究。这是一种以压力过敏引起的腹痛为特征的疾病。Botschuijve等人提供了进一步的信息，表明IBS患者和健康人之间存在真菌菌群的差异。换句话说，真菌失调与IBS有关。研究提示IBS的发病机制为：第一阶段，应激反应后，促肾上腺皮质激素释放因子被激活，肥大细胞释放组胺，破坏屏障功能。在第二阶段，菌群开始致病，机体依赖dectin-1/Syk启动免疫应答，这是腹痛的主要原因。与此同时，屏障功能障碍和过敏反应仍在继续，导致恶性循环。
2、呼吸系统中与真菌菌群相关的疾病
口咽念珠菌病（OPC）
如前所述，口腔中的优势真菌是白色念珠菌，在机体免疫力低下时会引起OPC（也称为鹅口疮）。在人类免疫缺陷病毒（HIV）患者和健康人的核心口腔真菌菌群中，研究人员发现HIV患者中念珠菌的富集，导致机会性真菌感染引起的口腔念珠菌病的风险更高。除念珠菌属外，附球菌属和链格孢属也常见于HIV患者中。这种情况的发生是基于真菌侵袭和免疫反应之间的失衡。HIV阻断抗原呈递细胞和CD4+T细胞的功能，口腔粘膜的抵抗力也被破坏。此外，在基因水平上，发现HIV阳性小鼠的SAPs转录水平高于阴性对照组。因此，预防和治疗口腔念珠菌病的出发点应该是增强免疫力和对真菌的抵抗力。然而，滥用抗真菌药物会导致念珠菌耐药。
囊性纤维化与哮喘
健康人的肺部很少有真菌定植，这是受环境和口腔真菌菌群的影响。当肺部发生病变时，如囊性纤维化菌群（主要是烟曲霉），由于转录抑制因子Nrg1突变而过度繁殖。值得注意的是，真菌菌群失调对抗生素治疗不敏感，可导致过敏性支气管肺真菌病（ABPM）（Box1）。这种过敏反应是囊性纤维化的并发症，增加了疾病的严重性。目前有多种血清标志物可用于诊断囊性纤维化合并变应性疾病，如胸腺和活化调节趋化因子、CDc、IgE等。研究表明，维生素D3可用于预防囊性纤维化中的过敏性气道疾病，从而阻止进一步的病情恶化。多项研究表明，肠道菌群可通过肠-肺轴机制引起肺部过敏性气道疾病（图3）。过敏性气道疾病也是影响哮喘严重程度的原因之一。这类疾病被称为真菌致敏性重症哮喘（SAFS）（Box1）。SAFS的治疗主要包括抗IgE单克隆抗体（奥马珠单抗）和大剂量静脉注射糖皮质激素，而不是常规治疗。
图3肠-肺轴
3、移植物抗宿主病（GVHD）
多因素分析结果显示，念珠菌定植通过模式识别受体诱导Th17/IL-23应答，从而促进GVHD的发生发展。感染性并发症是影响肺移植成功的主要因素。采用支气管肺泡灌洗法（BAL）和口咽冲洗法（OW）对肺移植患者和健康人进行检测，结果清楚地表明，患者的支气管肺泡灌洗液和口咽冲洗液样本中念珠菌的含量均高于健康人，而曲霉菌在BAL标本中也占优势。这为真菌通过引起感染威胁肺移植提供了很好的证据。
4、真菌相关代谢疾病
肠道细菌被认为是影响肥胖和糖尿病的致病因素。MarRodriguez等人首次强调了肥胖受试者体内真菌菌群落的组成变化。他们研究了肥胖受试者和对照组粪便样本中的真菌，两组间真菌丰度差异不明显，但肥胖患者中常见的真菌有念珠菌属、Nakaseomyces、青霉属等，而非肥胖人群中最常见的属为毛霉属、念珠菌属和青霉属。值得注意的是，研究发现子囊菌门等与代谢异常有关，而接合菌门等有助于防御代谢紊乱，这表明真菌将成为代谢性疾病的治疗位点。Gosiewski等人利用实时荧光定量PCR（qPCR）分析了1型糖尿病患者的肠道菌群，发现白色念珠菌的高患病率是糖尿病的特征之一。
5、其他真菌相关性疾病
马拉色菌是皮肤中的主要真菌，可导致不同类型的皮肤感染。花斑癣是一种与马拉色菌有明确关系的皮癣。马拉色菌的菌丝侵入皮肤，其代谢产物在脂质溢出时形成小规模的色素斑块。Balaji等人发现真菌硫氧还蛋白和人硫氧还蛋白的交叉反应可能与特应性皮炎患者的炎症有关。此外，马拉色菌还会导致头皮屑和毛囊炎，给患者带来顽固的困扰。念珠菌也可引起皮肤感染，称为慢性皮肤粘膜念珠菌病（CMC），以缺乏IL-17为标志。在患者体内，STAT1突变阻止T细胞分化为Th17细胞，从而无法分泌IL-17等免疫效应物，而IL-17是皮肤抵抗念珠菌感染的关键。此外，自身免疫性疾病患者产生IL-17抗体，削弱免疫功能，也可触发CMC。
Yang等人最近的研究表明，肠道真菌加剧了酒精诱导的肝脏疾病。饮酒后，小鼠肠道真菌菌群负担加重，其中以腐霉菌属、镰刀菌属和曲霉属为主，导致死亡率增加。此外，肝脏疾病的发展依赖于dectin-1，该信号诱导Kupffer细胞产生IL-1β，促进肝脏炎症。这些发现提示肠道真菌可能成为治疗酒精相关性肝病的靶点。
复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）是一种严重影响妇女健康的黏膜真菌感染。白色念珠菌可以作为大多数健康女性阴道中的共生菌，在身体受到损害时，如感染艾滋病毒、怀孕、糖尿病、使用抗生素等，通过促进上皮细胞产生细胞因子和趋化因子而引起炎症。此外，遗传因素也可以增加易感性，这与免疫分子相关基因（如dectin-1）的遗传多态性有关。抗真菌药物如氟康唑常用于临床，但在孕妇中使用这些药物存在风险。因此，益生菌和疫苗有望取代抗真菌治疗。
当机体免疫功能有缺陷时，多种真菌可能与中枢神经系统有关，主要是曲霉和隐球菌。例如，白血病患者因中性粒细胞减少而感染曲霉菌导致脑脓肿。此外，隐球菌性脑膜炎与HIV感染有关，对人类生命构成巨大威胁。脑膜炎通常起源于肺部感染，有证据表明对脑膜炎的抗真菌治疗可能加剧免疫重建炎症综合征。此外肠道真菌可能参与神经系统疾病，如自闭症和Rett综合征。
结论
早些时候，当谈到人体微生物组时，人们首先想到的是细菌。然而，近年来，真菌菌群的作用逐渐显现，反映出一个不容忽视的地位。通过回顾这些研究，我们认识到真菌菌群的作用已经渗透到人体病理的各个方面，并且范围逐渐扩大。这告诉我们，通往真菌新世界的大门已经打开，还有更多新的问题需要我们去解决：如何将结肠癌模型转化为临床实践；细菌和共生真菌之间的功能相似性是否可以延伸到其他方面；我们应该做些什么来保存真菌菌群对免疫系统的益处，并将损害降到最低？
真菌研究的迅速发展也为临床相关疾病的治疗提供了新的方法。值得注意的是，我们应该在内部微环境中研究真菌，而不是孤立地考虑。只有这样，我们才能系统地了解这些反应，并将它们应用到实际的疾病治疗中，使更多的人受益。
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