作者：宋丽颖袁慧
肿瘤抑制因子2（suppressionoftumorigenesis2,ST2）最早于年由生长刺激成纤维细胞中发现，而且ST2与白细胞介素-1（interleukin-1,IL-1）受体结构有相似之处，又被称为白细胞介素-1受体样1（IL-1receptorlike-1,IL1RL1）[1]。ST2主要有两种形式，一种是膜结合型（ST2L），一种是可溶型（solubleST2,sST2），另外部分文献报道有结构类似于sST2，但缺乏细胞外结构域的新型ST2（ST2V）[2,3]，调节ST2蛋白质表达的机制尚不明确[4]。ST2是白细胞介素-33（interleukin-33,IL-33）的配体，IL-33主要受到机械力、凋亡、组织损伤刺激后由基质细胞表达，如成纤维细胞、平滑肌细胞、表皮细胞和内皮细胞[4]。IL-33/ST2轴参与多种疾病的发生发展，作用于不同细胞产生保护或者加重疾病的作用[3,5]。在心脏中，IL-33/ST2轴有抑制心肌细胞肥大和纤维化的作用[6]，在中枢神经系统中，IL-33/ST2由少突胶质细胞和小胶质细胞表达，调节免疫应答[7]，参与阿尔兹海默症、多发性硬化症[8]、脑卒中[9]的发生发展。根据产生应答的细胞不同，IL-33产生不同的效应，通过Th2细胞或者肥大细胞激活和维持炎症反应[10]，或者通过先天性淋巴细胞（ILC2）控制和减轻炎症反应[11]。
IL-33主要通过结合ST2L发挥作用，sST2缺乏跨膜结构域和细胞质结构域，与IL-33结合后不能激活下游反应，所以被称作"诱骗受体"[12]。当出现机械张力、炎症、纤维化刺激时，sST2表达增多[4]，与ST2L竞争结合IL-33，从一定程度反映机体对外来刺激的反应能力。
一、sST2在诊断心血管疾病
中的价值
（一）sST2在心力衰竭（heartfailure,HF）中的价值与应用
HF是各种心脏疾病终末期阶段，严重危害患者健康和生活质量，HF的诊断和预后评估，以及疗效监测是诊疗过程中的重要部分。B型利钠肽（B-typenatriuretic,BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）是目前HF诊断和治疗过程中主要的生物标志物。当心室容量负荷增加、心脏压力负荷加重和室壁肌张力增高时，心肌细胞的BNP基因被激活，生成含个氨基酸的蛋白质，在内切酶作用下裂解成BNP和NT-proBNP，合成增加[13]。但是临床应用存在一些局限，BNP半衰期短，仅20min，体外存放时不稳定，使用重组人脑钠肽和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）治疗心衰时，BNP检测结果受影响[14]，NT-proBNP稳定且半衰期长，相对分子量质大，容易受到年龄、肾功能、BMI的干扰[15]。所以在HF诊断、治疗和预后评估方面，新的心衰相关标志物可以作为利钠肽的补充，服务于临床。
研究表明，HF患者外周血sST2比冠状静脉窦浓度高10%，且不存在心肌浓度梯度[16]，说明sST2可能来源于血管内皮而非直接来自于受损伤的心肌细胞。虽然来源尚未明确，但sST2在多个临床队列研究中表现出良好的预后价值。在心力衰竭患者特殊和创新管理策略的转化倡议（TranslationalInitiativeonUniqueandnovelstrategiesforManagementofPatientswithHeartfailure，TRIUMPH）研究中，连续监测sST2可以独立于NT-proBNP预测急性心力衰竭患者的心衰再住院率和全因死亡率，重复测量sST2可以作为疗效监测指标，应用于急性心力衰竭的危险分层[17]。在前瞻性随机氨氯地平存活评价-2（ProspectiveRandomizedAmlodipineSurvivalEvaluation-2，PRAISE-2）研究中，sST2基线值与BNP水平相关，而且2周变化值能独立预测慢性心力衰竭全因死亡率[18]。年，Ky等[19]做荟萃分析（meta）总结3个队列研究的结果，认为ST2是慢性心力衰竭的有效危险标志物，与NT-proBNP联合使用可提供临床风险评分之外的预后信息。年另一项meta分析表明sST2可以预测慢性心衰患者的全因死亡率，是危险分层的有力工具[20]。
年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）心力衰竭指南中建议将sST2作为预后评价指标，Ⅱb级推荐，证据等级：慢性心衰（B级），急性心衰（A级）[21]。但是随着研究的进一步扩大，部分研究结果表明sST2在急性心力衰竭预后方面的应用价值有限[22]，在版更新的ACC/AHA心衰指南中，慢性心衰依然是同样的证据等级（Ⅱb级推荐），删去了对急性心衰诊断价值相关内容[23]。年欧洲心脏病学会的指南中认为sST2证据有限，不建议直接应用于临床实践中[24]。中国心力衰竭诊断和治疗指南，sST2在慢性心衰危险分层可能提供额外的证据（ⅡaB），在急性心衰的危险分层中可能提供额外信息（ⅡbA）[25]。但是在年的中国心力衰竭指南中删去了这些内容，补充说明反映心肌纤维化、炎症、氧化应激的标志物，如sST2、半乳糖凝集素3及生长分化因子15也有助于心衰患者的危险分层和预后评估[25]。目前sST2在心力衰竭预后判断中可以作为BNP和NT-proBNP的补充，针对老年、肥胖、肾功能减退的心衰患者动态监测，可以作为患者预后判断的额外指标。
NT-proBNP相对分子质量较大，血液浓度与肾功能关系密切，随年龄增长增高，因此在指南中推荐不同的年龄组使用不同的截断值，这对实验室和临床使用都造成了一定程度的不便。sST2虽没有统一的指南测定出的参考范围，但是从现有的研究数据看，大部分数据支持sST2不受年龄、BMI、肾功能的影响，因此可以使用单一截断值。但有研究发现sST2受性别因素干扰，Frreminghan研究发现男性女性之间sST2水平有差异[26]，部分临床研究和小鼠激素替代实验也印证了sST2的性别分布有差异[27]，因此在制定截断值时可能需要考虑分不同性别亚组[27,28,29]。
（二）sST2在AAD中的价值与应用
急性主动脉夹层（acuteaorticdissection,AAD）是一种凶险的心血管疾病，由于主动脉内膜撕裂后血液进入主动脉中膜，形成夹层血肿，并沿主动脉长轴方向延展形成真假两腔分离状态，主要症状与急性心肌梗死和肺栓塞相似，即剧烈胸痛，AAD死亡率很高，症状发生后每过1h死亡率上升1%~2%[30]，及时有效的治疗对提高患者生存率和改善预后有重要意义。由于相似的临床表现和不同的治疗方法，AAD和急性心肌梗死和肺栓塞鉴别显得尤为重要，在急诊胸痛患者中，心电图和胸部X线检查敏感度和特异度较低[31]。医院研究[32]纳入AAD、急性心肌梗死、肺栓塞患者和健康人，通过使用ELISA试剂盒检测血浆sST2水平，通过统计学分析发现sST2截断值为34.6ng/ml时，sST2诊断AAD的敏感度为99.1%，特异度为84.9%，阳性预测值68.7%，阴性预测值99.7%，诊断效能优于指南推荐的D-二聚体检测（以ng/ml为截断值，D-二聚体诊断AAD的敏感度87.7%，特异度82.2%，阳性预测值62.2%，阴性预测值95.3%）。目前关于sST2辅助诊断AAD的研究有限，相信sST2未来可能作为可以作为D-二聚体和高敏肌钙蛋白的补充，称为急诊室的排除诊断AAD的有效指标。
（三）sST2在ACS中的价值与应用
急性冠脉综合征（acutecoronarysyndromes,ACS）是指冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛。目前ACS的诊断主要依靠临床症状、心电图和肌钙蛋白检测[33]。由于sST2并非直接由受损的心肌细胞释放，所以在诊断ACS方面没有应用价值，但在预后方面有良好的表现[34]。在一项例急性心肌梗死的临床研究中，发现sST2可以预测急性心肌梗死后30d内患者死亡率和心力衰竭发生率[35]。在另一项纳入例心肌梗死患者的研究中，根据基线值sST2将患者分为低、中、高三组，发现sST2能够独立预测患者30d和5年内的死亡率[36]。sST2虽然不是由损伤的心肌细胞分泌，不能直接反映心肌细胞的受损情况，但是由于其与心肌细胞纤维化相关，所以能够在一定程度反映心肌梗死后患者的预后情况，根据sST2基线水平可以辅助对ACS患者进行危险分层。
（四）sST2在心肌病中的价值与应用
扩张性心肌病（dilatedcardiomyopathy,DCM）是以左室或双心室扩大及收缩功能明显降低为主要特征的心脏疾病之一，其病理生理学变化主要是心机压力负荷过重导致的心肌细胞肥大、心肌纤维化和心室重塑等。sST2可能参与到心肌纤维化过程中。医院通过回顾性研究DCM心力衰竭患者、冠状动脉粥样硬化性心脏病患者和健康对照，发现与传统心力衰竭标志物BNP相比，sST2不受年龄、体重指数、肾功能的影响，对患者预后有较高的预测价值[37]。
（五）sST2在其他心血管疾病中的价值与应用
多数研究认为sST2由血管内皮细胞分泌并且能够在一定程度反映患者心肌纤维化和心机重塑的情况，房颤患者的心肌纤维化水平同样与患者预后相关，医院一项研究表明持续性房颤患者sST2水平高于阵发性房颤患者，房颤患者的sST2随时间下降，射频消融术后患者sST2降低，sST2可以作为房颤风险评估的指标[38]。在另外一项研究中发现房颤患者sST2水平[4]心衰严重程度相关[39]。主动脉瓣钙化导致的主动脉瓣狭窄是导致老年患者瓣膜性心脏病的主要因素，大约30%严重的主动脉瓣狭窄患者不能耐受心脏手术和主动脉瓣置换术[40]。经皮主动脉瓣置换术（transcatheteraorticvalveimplantation,TAVI）是一种针对严重主动脉瓣狭窄且不能耐受手术患者的一种治疗方式，由于TAVI花费高，所以需要进行谨慎的术前评估，以预测患者的手术受益程度。研究表明，当术前基线值sST2过高时，TAVI手术风险则越大[41,42]。
二、sST2在诊断脑血管
疾病中的价值
在中枢神经系统疾病中，IL-33/ST2参与阿尔兹海默症[7]、多发性硬化症[8]、脑卒中[9,43]的发生发展。IL-33主要由神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞分泌，ST2主要由神经元和少突胶质细胞分泌[8]。轻度认知功能障碍的患者外周血清sST2水平升高，目前小鼠实验证实IL-33可以介导ST2/p38信号活化，抑制炎性反应，减少淀粉样斑块沉积，延缓认知障碍的发展[7]。脑卒中外周和中枢神经系统出现炎症反应，IL-33能够诱导抗炎因子的产生，研究发现脑卒中患者血浆sST2水平升高，并且与脑卒中不良预后相关[9]，小鼠实验证明IL-33通过抑制炎症及自噬途径发挥保护作用[43]。根据糖尿病和心血管病行动（ActioninDiabetesandVasularDisease：PreteraxandDiamicronModifiedReleaseControlledEvaluation,ADVANCE）研究，与健康对照组相比，多发性硬化（multiplesclerosis,MS）患者周围神经系统和中枢神经系统的IL-33升高，脑白质和斑块区周围出现IL-33表达升高。急性和慢性MS患者脑组织中的ST2、IL-33表达均上调，IL-33/ST2通路可能参与了MS发病调节[44]，MS患者血清IL-33水平升高，在IFN-β-1a治疗后，MS患者血清IL-33出现显著下降，所以，sST2可能是MS治疗监测的潜在指标。目前未见中枢神经系统疾病相关临床研究将sST2纳入作为预后或疗效评估指标，sST2的诊断作用需要进一步验证。IL-33轴在中枢神经系统疾病发生发展中可能存在调节和保护作用，IL-33作为治疗中枢神经系统疾病的一种新靶点，而sST2也将在疾病治疗监测和预后评估方面起到重要作用。
三、sST2在诊断变态反应性
疾病中的价值
1．肺部疾病：sST2在急性嗜酸性粒细胞性肺炎患者血清和支气管灌洗中升高，皮质醇治疗后支气管灌洗液中sST2水平降低[45]。sST2可能作为治疗监测指标用于急性嗜酸性粒细胞性肺炎的治疗中。此外在慢性哮喘[46]、慢性阻塞性肺疾病[46]、过敏性鼻炎[48,49]、急性呼吸窘迫综合征[50]患者血清中出现升高。
2．溃疡性结肠炎的诊断和检测金标准是结肠镜检查，侵入性的检查增加患者痛苦，减低治疗配合程度，非侵入性的生物标志物将对患者管理、疗效监测有积极的意义。研究发现sST2基线水平与治疗后6周结肠镜下活动度分级（mayoclinicendoscopicsubscore）相关[51]，sST2基线值与疾病活动程度相关，可能作为一种溃疡性结肠炎的无创性治疗监测和预后指标。
四、sST2检测方法及进展
在已发表的文献中，sST2主要检测方法为酶联免疫吸附法（ELISA），包括三种检测试剂，PresageST2kit（CriticalDiagnostics），HumanST2ELISAkit（MBLInternational）、ST2/IL-1R4DuoSetELISA及QuantikineELISA（RDSystems），其中Presage为经FDA和CE认证的试剂，其余均为科研试剂[52]，三种试剂检测下限、检测范围差异比较大[53]。截断值和参考范围都需要各实验室进行测定。已有国产磁微粒化学发光法、磁微粒化学发光法、时间分辨荧光免疫层析法等多个试剂盒获得药监局认证上市，单个样本检测时间20min左右，大大缩短检测所需时间，相信技术水平的进步将会促进sST2的临床研究，为大规模应用提供可能。
五、sST2在临床应用方面的局限性
1．目前检测sST2的方法有ELISA、磁微粒化学发光法、胶乳增强免疫比浊法、时间分辨荧光免疫分析、循环增强荧光免疫法等，由于检测方法尚未统一，检测结果的参考区间和截断值也并不统一。
2．目前已有的sST2检测所用方法的抗体识别位点并不明确，既可以测定游离sST2又可以测定IL-33/sST2复合物，未来需要进一步完善抗体检测位点的研究，以区分游离和复合物形式的sST2。
3．目前已有的数据表明sST2并非直接由心肌细胞分泌，而是由于机械压力、炎症等刺激导致血管内皮细胞分泌增多，血管内皮分布广泛，可能与多种疾病发生发展相关，所以sST2不是一个特异性指标。
4．已有数据显示健康对照组和疾病组之间sST2浓度有较大的重合区，对于诊断疾病并非特异性指标，临床应用可能有局限。
六、展望
sST2主要应用于心力衰竭预后评估、危险分层，排除诊断急性主动脉夹层，急性冠脉综合征的危险分层，经皮主动脉瓣置换术的术前评估等，在中枢神经系统疾病、溃疡性结肠炎中作为治疗监测指标也有较为广阔的发展前景，目前这些研究样本量较小，证据等级低，需要更大规模的临床队列研究证实sST2的监测和预警能力。技术水平的进步也会进一步促进sST2的应用，为指导治疗和管理患者提供更多依据。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
选自中华检验医学杂志,,43(03)
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