编辑
Qing
结直肠癌（CRC）是与癌症相关的死亡的第三大原因，年在全球诊断出约万新病例。尽管已知肠上皮屏障在结直肠肿瘤发生中的重要性，但其在肿瘤形成和发展中的潜在分子机制仍不清楚。
近日，中国医学科学院/北京协和医学院张宏冰，PuYang及大连医科大学JinDi共同通讯在SignalTransductionandTargetedTherapy（IF=13.49）在线发表题为“GOLM1restrictscolitisandcolontumorigenesisbyensuringNotchsignalingequilibriuminintestinalhomeostasis”的研究论文，该研究提出高尔基体膜蛋白1（GOLM1，也称为GP73）通过维持肠上皮屏障来抑制结直肠肿瘤的发生。小鼠中的GOLM1缺乏易引起粘膜炎症和结肠炎引起的上皮损伤，从而导致结直肠癌。从机制上讲，肠上皮细胞（IEC）中GOLM1的耗竭会导致Notch激活异常，从而干扰小鼠中IEC的分化，成熟。Notch途径的药理抑制作用可减轻GOLM1缺陷小鼠的上皮病变并抑制促肿瘤发生性炎症。因此，GOLM1通过调节Notch信号通路的平衡来维持IEC的稳态，并防止结肠炎和结直肠癌的发生。结直肠癌（CRC）是与癌症相关的死亡的第三大原因，年在全球诊断出约万新病例。克罗恩氏病或溃疡性结肠炎（UC）等炎症性肠病（IBD）患者更容易发展成CRC，这种类型的CRC被称为结肠炎相关的大肠癌（CAC）。在结肠炎和CAC的各种原因中，肠屏障的破坏是肠道疾病的重要诱因。肠屏障的功能协调取决于上皮层的完整性和宿主的免疫反应。重复性损伤导致持续的炎症，过度的组织再生和增生，最终促进结直肠癌发生。实际上，缺乏上皮屏障的小鼠显示出对结肠炎的脆弱性增加和CAC。尽管已知肠上皮屏障在结直肠肿瘤发生中的重要性，但其在肿瘤形成和发展中的潜在分子机制仍不清楚。
GOLM1（高尔基体膜蛋白1，也称为GP73或Golph2），一种高尔基体II型跨膜蛋白，在不同组织中表达差异。过表达的GOLM1在许多恶性肿瘤（包括肝细胞癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，肾癌和胶质母细胞瘤）中被认为是致癌蛋白。尽管有这些发现，但仍未阐明其对CRC的影响。GOLM1与炎症和免疫调节有关。骨髓细胞中GOLM1的遗传失活抑制白介素（IL）-12分泌并使巨噬细胞向M2型极化。此外，在病毒相关的炎性肝病中已发现GOLM1过表达。GOLM1还通过抑制I型干扰素产生来促进HCV复制。但是，GOLM1在结肠炎性疾病中的潜在作用尚不清楚。在这项研究中，首先分析了GOLM1在患者组织中的表达，以观察GOLM1是否可能与结肠炎和结肠癌的发病机理有关。然后，该研究生成了全身性和上皮特异性Golm1基因敲除小鼠以及骨髓嵌合体移植模型，以确定GOLM1在结肠炎和CAC中的参与。该研究进一步揭示了GOLM1在维持肠上皮屏障和预防结肠癌发生中的炎症中的生理作用。最后，该研究通过靶向GOLM1-Notch信号级联反应减轻了GOLM1耗竭介导的结肠疾病。该研究提出高尔基体膜蛋白1（GOLM1，也称为GP73）通过维持肠上皮屏障来抑制结直肠肿瘤的发生。小鼠中的GOLM1缺乏易引起粘膜炎症和结肠炎引起的上皮损伤，从而导致结直肠癌。从机制上讲，肠上皮细胞（IEC）中GOLM1的耗竭会导致Notch激活异常，从而干扰小鼠中IEC的分化，成熟。Notch途径的药理抑制作用可减轻GOLM1缺陷小鼠的上皮病变并抑制促肿瘤发生性炎症。因此，GOLM1通过调节Notch信号通路的平衡来维持IEC的稳态，并防止结肠炎和结直肠癌的发生。论文链接：