肺癌丨精准医疗，肺鳞癌的诊疗
肺癌丨精准医疗，小细胞肺癌的诊疗
免疫治疗一线免疫NEnglJMed(CheckMate)
CheckMate研究：为了明确Nivolumab对比化疗的疗效和安全性，该项代号为CheckMate的国际、随机化、开放标签的Ⅲ期临床试验入组了例含铂化疗Ⅳ期或一线治疗后的复发性NSCLC患者，只有入组前６个月内的新鲜或存档肿瘤组织样本的PD-L1表达水平≥1%才予以随机化分组。例（41%）患者按照1：1的比例接受随机化分组（例被分入Nivolumab组，治疗方案为Nivolumab3mg/kg，q14；例被分入研究者选择的含铂双药化疗组，治疗方案为q21，最多治疗6个周期），另例（59%）患者因PD-L1表达情况无法评估（6%）、PD-L1表达1%（23%）或不符合其他的入组条件（30%）而未被随机化分组。化疗组患者可在疾病进展后交叉至Nivolumab组。主要研究终点为PFS，由独立中心在PD-L1表达≥5%的患者中盲法评估得出。此外，研究者还探索性分析了肿瘤突变负荷对临床结局的影响。肿瘤突变负荷的定义为：基线肿瘤样本中存在体细胞错义突变的总量，且经全外显子测序法在肿瘤组织样本和血样中予以证实。其中0~个突变为低负荷组，~个突变为中度负荷组，≥个突变为高负荷组。主要疗效分析在例PD-L1表达≥5%的患者群体中开展。虽然两组患者的基线临床特征在随机化时已被均衡，但Nivolumab组女性患者比例（32%vs45%）、PD-L1表达≥50%患者的比例（32%vs47%）均低于化疗组的，肝转移比例（20%vs13%）高于化疗组的。此外，Nivolumab组靶病灶合并计算的肿瘤负荷更大。结果显示，例PD-L1表达≥5%的患者的中位PFS在Nivolumab治疗组为4.2个月，在化疗组的为5.9个月（HR=1.15，95%CI0.91~1.45；P=0.25），中位OS分别为14.4个月和13.2个月（HR=1.02，95%CI0.80~1.30）。化疗组的例患者中共有例（60%）交叉至Nivolumab组接受后续治疗。Nivolumab组患者任何级别治疗相关不良反应事件的发生率为71%，而化疗组的为92%；3-4级治疗相关不良反应事件的发生率为18%和51%。在PD-L1表达≥50%患者中开展的探索性亚组分析显示，Nivolumab组和化疗组患者的缓解率分别为34%（95%CI24%~45%）和39%（95%CI30%~48%），值得注意的是：该研究方案中并未针对PD-L1表达是否≥50%而对患者进行分层，且该情况下两组女性患者的比例并不均衡。在例（随机分组患者占58%）患者中，探索性分析评估了肿瘤突变负荷对临床结局的影响。虽然两个随机分组患者基线时的肿瘤负荷并不均衡，但这些数据及生存结果在入组总人群中是一致的。在肿瘤突变负荷较高的患者中，Nivolumab组和化疗组患者的缓解率分别为47%和28%，中位PFS分别为9.7个月和5.8个月（HR=0.62，95%CI0.38~1.00）。中位OS相似，不受肿瘤突变负荷的影响。不过，化疗组有68%的肿瘤突变负荷高的患者交叉至Nivolumab组接受治疗。虽然仅肿瘤突变负荷高、仅PD-L1表达≥50%、两种因素均有、两种因素均无的患者接受Nivolumab治疗后可分别获得32%、34、75%和16%的缓解率，但数据比较的统计效能不足。
CarboneDP,ReckM,Paz-AresL,etal.First-LineNivolumabinStageIVorRecurrentNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed,,(25):-6.
NEnglJMed(KEYNOTE-)
KEYNOTE-研究：比较Pembrolizumab与含铂化疗在PD?L1表达比例≥50%的晚期非小细胞肺癌患者中一线治疗的疗效和安全性。研究条件：前瞻性，多国家、多中心参与，Ⅲ期随机对照临床试验（KEYNOTE?）。研究起止时间：年8月至年5月。研究对象：年龄≥18岁，Ⅳ期初治的非小细胞肺癌患者，EGFR野生型且ALK阴性，ECOGPS评分0或1分，可测量病灶≥1个，预期生存时间≥3个月，肿瘤PD?L1表达比例≥50%。根据PS评分（0vs.1）、病理亚型（腺癌vs.鳞癌）和地域因素（东亚vs.非东亚）分层。干预措施：名患者进行随机分组，名患者接受Pembrolizumab治疗，mg/次，每3周为1疗程；名患者接受含铂方案化疗（最常用方案为培美曲塞联合顺铂，或吉西他滨/紫杉醇联合顺铂），每3周为1疗程。评价指标：主要研究终点指标为无进展生存期，次要终点指标包括：总生存期、客观缓解率以及安全性。患者特征：名患者随机入组，其中名患者进入Pembrolizumab组，名进入化疗组，中位随访时间为11.2个月，最短6.3个月。两组间的人口统计学及临床特征总体均衡性较好，但化疗组较Pembrolizumab组非吸烟者多（12.6%vs.3.2%），Pembrolizumab组则较化疗组脑转移患者更多（11.7%vs.6.6%）。疗效：Pembrolizumab组和化疗组无进展生存期分别是10.3个月和6.0个月，差异有统计学意义（P＜0.）。Pembrolizumab组和化疗组的客观缓解率分别为44.8%和27.8%，Pembrolizumab组客观缓解率高于化疗组。Pembrolizumab组和化疗组的6个月生存率分别为80.2%和72.4%，两组的中位生存期均未达到，但Pembrolizumab组长于化疗组，差异有统计学意义（P=0.），安全性：Pembrolizumab组治疗相关的不良事件（73.4%vs.90.0%）和3度以上不良事件发生率（26.6%vs.53.3%）均低于化疗组。Pembrolizumab组与化疗组严重不良事件发生率（21.4%vs.20.7%）相当。Pembrolizumab组因不良事件终止研究的发生率（7.1%vs.10.7%）低于化疗组。治疗相关性死亡事件在两组分别是1例（Pembrolizumab组）和3例（化疗组）。Pembrolizumab组最常见的不良事件报告包括腹泻（14.3％）、乏力（10.4％）以及发热（10.4％）。化疗组最常见的不良事件报告包括贫血（44.0％）、恶心（43.3％）和乏力（28.7％）。Pembrolizumab组免疫介导的不良事件（29.2％vs.4.7％）及3度以上不良事件发生率（9.7％vs.0.7％）均高于化疗组。Pembrolizumab组中发生的2例≥3度不良反应分别为严重皮疹（3.9％）、肺炎（2.6％）及结肠炎（1.3％）。无5度不良事件发生。对于PD?L1表达比例≥50%的晚期非小细胞肺癌患者，Pembrolizumab较以铂类为基础的联合化疗显著改善无进展生存期和总生存期，且不良事件更少。
ReckM,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.PembrolizumabversusChemotherapyforPD-L1-PositiveNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed,,(19):-.
Lancet(KEYONTE)
KEYNOTE-研究：KEYNOTE-研究是一项在PD-L1表达率≥1%的进展期/转移性NSCLC一线治疗中比较Pembrolizumab与含铂化疗方案的疗效与安全性的开放性Ⅲ期研究。研究人员将例患者以1∶1的比例随机分配至Pembrolizumab组或化疗组（卡铂＋紫杉醇或卡铂＋培美曲塞）。研究主要终点为PD-L1TPS≥50%、≥20%及≥1%患者的OS。结果表明，相较含铂化疗方案，Pembrolizumab一线治疗伴PD-L1TPS≥50%、≥20%及≥1%的晚期/转移性NSCLC患者，可明显延长OS；Pembrolizumab在更高PD-L1表达水平患者中获益更大，与既往Pembrolizumab单药治疗NSCLC相关研究中结果相一致。亚组分析显示，PD-L1TPS≥50%的患者OS为20.0个月∶12.2个月，24个月的OS率为44.7%∶30.1%；PD-L1TPS≥20%的患者中位OS为17.7个月∶13.0个月，24个月的OS率为40.5%:29.6%。
MokTSK,WuYL,KudabaI,etal.Pembrolizumabversuschemotherapyforpreviouslyuntreated,PD-L1-expressing,locallyadvancedormetastaticnon-small-celllungcancer(KEYNOTE-):arandomised,open-label,controlled,phase3trial[J].Lancet,,():-.
Lancet(POPLAR)
POPLAR研究：进展期或转移性非细胞肺癌（NSCLC）患者在常规化疗后结局一般较差。而肿瘤免疫治疗药物PD-L1抗体在NSCLC中具有抗肿瘤活性，尤其是针对表达PD-L1的肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞。该研究评估了Atezolizumab和多西紫杉醇在经治NSCLC患者中的安全性和有效性，并分析了PD-L1在肿瘤细胞（或肿瘤浸润性免疫细胞）和意向性治疗人群中的表达水平。该研究为多中心，开放标签式、随机对照II期临床研究，涵盖欧洲和北美13个国家共61个医学研究中心。时间范围自年8月5日至年3月31日。主要「入组」标准：年龄18岁；ECOG体能状态评分为0或1；病灶可按照RECIST1.1标准测量；足够的血液学功能和终末器官功能；可提供匹配肿瘤组织供PD-L1检测。主要「排除」标准：活动性或未治疗的中枢神经系统转移病变；肺炎病史；自身免疫性疾病或慢性病毒性疾病；曾行下列治疗之一：多西紫杉醇、CD激动剂、抗CTLA4、抗PD-L1、抗PD-1或PD-L1—PD-1通路靶向治疗；ECOG：美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup）；RECIST：实体瘤疗效评价标准（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors）。经过筛选最终纳入例NSCLC患者，根据PD-L1在肿瘤浸润免疫细胞中的表达情况、组织学分型、继往治疗方式将这些患者随机分组。其中Atezolizumab（1mg/次）组例，多西紫杉醇（75mg/m2）组例，两组用药方式均为静脉注射，用药时间为每三周一次。使用免疫组化法检测PD-L1在NSCLC患者肿瘤组织中的表达情况，其中肿瘤细胞（TumourCells,TC）PD-L1表达水平用阳性细胞百分比表示（TC3≥50%,50%＞TC2≥5%,5%＞TC1≥1%,TC0＜1%）；肿瘤浸润性免疫细胞（ImmuneCells,IC）PD-L1表达水平用阳性区域面积表示（IC3≥10%,10%＞IC2≥5%,5%＞IC1≥1%,IC01%）。该研究的主要终点是意向性治疗人群和不同PD-L1表达亚组的总体生存期。研究截止时，符合最低用药标准的Atezolizumab组病例为，多西紫杉醇组病例为。在探索性分析中，拥有预存免疫力（效应T细胞γ干扰素相关基因表达）的患者，使用Atezolizumab总体生存期有所提高（HR=0.43）。Atezolizumab组11（8%）例患者因药物不良反应停药，而在多西紫杉醇组中，这一数字为30（22%）。对于治疗相关3-4级不良反应事件，Atezolizumab组出现16（11%）例，多西紫杉醇组出现52（39%）例。治疗相关不良事件死亡人数在Atezolizumab组为1（1%）例，而在多西紫杉醇组为3（2%）例。POPLAR是第一个将PD-L1检查点抑制剂应用与经治NSCLC患者的临床研究。与多西紫杉醇相比，Atezolizumab显著增加了此类患者的生存期，而且这一提高与肿瘤组织中PD-L1的表达有关，表明PD-L1高表达患者从Atezolizumab中获益更多。在安全性评价中，Atezolizumab显示出比较好的耐受性，与化疗药物相比安全性也更好。
FehrenbacherL,SpiraA,BallingerM,etal.Atezolizumabversusdocetaxelforpatientswithpreviouslytreatednon-small-celllungcancer(POPLAR):amulticentre,open-label,phase2randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,,(30):-46.
Lancet(OAK)
OAK研究：PD-L1是表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞上的免疫检查点蛋白，通过与其受体PD-1和B7-1（CD80）结合，介导抑制性抗肿瘤免疫。Atezolizumab是靶向PD-L1的单克隆抗体，其作用机制不同于PD-1单抗。一方面Atezolizumab可以阻断PD-L1与PD-1的结合，重新激活T细胞杀伤肿瘤细胞；还可以阻断PD-L1与B7-1的结合，增强免疫应答。此外，由于其作用靶点为PD-L1，因此，并不影响PD-L2和PD-1的结合，这一作用机理可能可以减低自身免疫反应。既往的II期研究POPLAR结果显示，Atezolizumab对比多西他赛用于既往经治的NSCLC可以显著改善患者的总生存（12.6mvs.9.7m；HR=0.69，95%CI，0.52-0.92），且亚组分析的结果提示，肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1的表达水平可以预测Atezolizumab的疗效。OAK研究是的第一个III期临床研究，旨在评估PD-L1单抗Atezolizumab对比多西他赛用于经治的局部晚期或晚期NSCLC的疗效和安全性。入组人群：鳞癌或非鳞NSCLC；ECOGPS评分0-1分；既往接受过1-2线的系统性化疗（至少有一次含铂双药化疗）的IIIB-IV期NSCLC；既往TKI失败的EGFR突变或ALK重排的患者和治疗后无症状的脑转移患者均可以入组。排除标准包括：有自身免疫性疾病史；既往接受过多西他赛，CD激动剂或靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1治疗的患者。分层因素：PD-L1表达水平（IC0vsIC1vsIC2vsIC3）、既往化疗线数（1或2）、组织学类型（非鳞vs鳞癌）。PD-L1表达采用VENTANASPPD-L1免疫组化检测。TC1/2/3或IC1/2/3定义为≥1%的肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达阳性；TC2/3或IC2/3定义为≥5%的上述细胞阳性；TC3或IC3定义为≥50%的TC或≥10%的ILC阳性；TC0或IC0定义为1%的TC或IC表达。治疗：患者1:1随机分配接受Atezolizumab1mg，q3w或多西他赛75mg／m^2，q3w；治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。允许患者在PD后继续使用Atezolizumab，如果研究者认定患者仍有临床获益。主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3人群的OS；次要研究终点为研究者评估的PFS，ORR，疗效持续时间（DoR）和安全性。研究共入组人，本次分析仅纳入最初统计估算计划入组的人，Atezolizumab组和多西他赛组分别人，两组患者基线特征均衡。Atezolizumab组和多西他赛组的中位治疗时间分别为3.4个月和2.1个月，其中Atezolizumab组中，有40%的患者在影像学评价进展后继续用药，中位的进站后治疗时间为3个周期。主要研究终点OS对比：截至年7月7日，中位随访时间为21个月，其中例患者死亡（Atezolizumab组和多西他赛组分别为例和例）。无论是ITT人群，还是TC1/2/3或IC1/2/3人群，对比多西他赛Atezolizumab均显著改善患者OS。ITT人群中，Atezolizumab组和多西他赛组的OS分别为13.8m和9.6m，HR=0.73（95%CI，0.62-0.87），P=0.。Atezolizumab组和多西他赛组TC1/2/3或IC1/2/3患者分别为例和例。截至最后随访日期，共例患者死亡，两组死亡人数分别为例（63%）和例（67%）。两组的中位OS分别位15.7m和10.3m，HR=0.74（95%CI，0.58-0.93），P=0..次要研究终点PFS、ORR、DOR对比：ITT人群中，atezolizumab组和多西他赛组的中位PFS分别为2.8m和4.0m（HR=0.95；95%CI0.82-1.10）；ORR分别为14%和13%。中位DOR对比，atezolizumab组优于多西他赛，16.3mvs.6.2m.亚组分析：在TC0和IC0的患者中，atezolizumab同样显著优于多西他赛，中位OS分别为12.6m和8.9m（HR=0.75；95%CI0.59-0.96）。值得一提的是，PD-L1高表达人群中（TC3或IC3）从atezolizumab的治疗中显著获益，两组中位OS分别为20.5m和8.9m（HR=0.41；95%CI0.27-0.64）。为了进一步评估TC和IC上PD-L1表达的预测作用，研究者进一步分析了TC1/2/3，IC0亚组的疗效，Atezolizumab组和多西他赛组的mOS分别为13.2m（95%CI，7.8-20.5m）和12m（3.7–14.7），HR=0.72[95%CI，0.36–1.45]。在TC0，IC1/2/3亚组中，两组mOS分别为14.3m（95%CI10.6–18.4）和9.8m（7.3–13.7），HR=0.73,[95%CI0.52–1.02]。与ITT人群对比，这两个亚组人群从Atezolizumab中的治疗获益相似，并没有明显差别，但因为目前亚组人数较少，目前尚无确定的结论。进一步分析不同组织学类型（鳞癌vs非鳞癌）、基线脑转移状态、吸烟史、EGFR突变状态患者的疗效，除EGFR突变亚组（HR=1.24[95%CI0.71–2.18]），其余各亚型患者更倾向于从Atezolizumab的治疗中获益。安全性分析:Atezolizumab组和多西他赛组，3-4级的不良事件（AE）发生率分别为37%和54%；治疗相关的3-4级AE，Atezolizumab（15%，90/）低于多西他赛（43%，/）。OAK研究是第一个随机III期临床研究，在既往经治的NSCLC中，对比PD-L1单抗与多西他赛。无论患者的PD-L1表达水平和组织学类型，atezolizumab均显著改善的OS。亚组分析提示，PD-L1表达越高，患者的疗效越好，在PD-L1高表达（TC3或IC3）患者中，atezolizumab组患者的mOS达到了20.5m，这是相当显著的。与既往II期研究POPLAR，PD-L1高表达的患者，atezolizumab的获益更多，但对于PD-L1不表达或极低表达的患者，atezolizumab同样优于多西他赛，其中的生物机制仍有待进一步研究。此外，OAK研究中，atezolizumab组和多西他赛组的ORR和PFS并没有差别，而接受atezolizumab患者，OS显著获益，这是否与疗效评价中的“假性进展”有关，仍需要进一步研究。
RittmeyerA,BarlesiF,WaterkampD,etal.Atezolizumabversusdocetaxelinpatientswithpreviouslytreatednon-small-celllungcancer(OAK):aphase3,open-label,multicentrerandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,,(66):-.
NEnglJMed(IMpower)
IMpower研究：广泛期SCLC的一线标准治疗为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷，尽管一线化疗的缓解率较高，但患者的预后较差。IMpower研究是一项全球I/III期、双盲、随机、安慰剂对照的研究，旨评估在EP方案的基础上联合抗PD-L1单抗atezolizumab(atezo)或安慰剂用于晚期SCLC一线治疗。本次分析旨在评估IMpower研究中接受PCI治疗患者CNS相关不良事件（AE）发生率。IMpower研究入组了既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，不要求进行PD-L1检测。患者1:1随机分配接受4个周期的卡铂(AUC5?mg/mL/minIV，第1天)+依托铂苷(?mg/m2IV，第1-3天)联合atezo(1?mgIV，第1天)或安慰剂，21天为一个治疗周期，然后给予atezo或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或不再有临床获益。在维持治疗期间，方案允许患者进行预防性脑照射(PCI)。但不允许患者接受根治性胸部放疗(TR)。共同主要终点为OS和研究者评估的PFS。外周血肿瘤突变负荷(bTMB)是一个探索性的研究分析终点，采用既定的cutoff值(≥16vs??16和≥10vs??10mutations/Mb)进行分析。IMpower研究中，atezo组vs安慰剂组分别入组了例和例患者，入组时合并脑转移患者两组分别有17例（8.5%）和18例（8.9%）。研究过程中，共44例患者接受PCI治疗，每组各22例。与既往研究结果一致，在EP方案的基础上联合atezo用于广泛期SCLC一线治疗，显著改善患者的PFS和OS，疗效见下表。Atezo组vs安慰剂组显著延长OS，两组的mOS分别为12.3vs10.3个月，HR0.70[95%CI0.54–0.91;P?=?0.]，在重要亚组和既定的bTMBcutoffs值分组中，均观察到一致的生存获益。两组的mPFS分别为5.2vs4.3个月，HR0.77[95%CI0.62–0.96;P?=?0.]，在重要亚组和既定的bTMBcutoffs值分组中，均观察到一致的PFS获益。确认的ORR对比，两组分别为60.2%vs64.4%；mDOR分别为4.2vs3.9个月，HR0.70[95%CI0.53–0.92]。两组患者接受后续治疗的比例相当，Atezo组vs安慰剂组分别有3.0%和7.4%的患者接受了后续免疫治疗。安全性分析：共44例(每组22例)患者接受PCI治疗，7例(atezo组3例；安慰剂组4例)患者接受胸部放疗。Atezo组vs安慰剂组，3–4度治疗相关的不良事件(AE)发生率分别为56.6%vs56.1%；治疗相关严重AEs发生率分别为22.7%vs18.9%。治疗相关的常见AEs（发生率5%的3-4度AE）包括中性粒细胞减少、贫血、中性粒细胞计数减低、血小板减低、报喜不减低和粒缺性发热。常见的免疫相关AE（1%的3-4级AE）包括皮疹、肝炎、输液反应、肺炎、结肠炎和胰腺炎。IMpower研究是20年来，第一个组广泛期SCLC一线治疗上，观察到超越标准治疗方案，取得有临床意义OS改善的研究。相比于单纯EP化疗，在EP方案的基础上联合atezo用于未经选择的广泛期SCLC一线治疗，可以显著延长PFS和OS。与预期一致，atezo联合EP方案，未观察到预期以外的安全性事件，包括接受PCI或胸部放疗的患者。在接受PCI治疗的患者中，头痛是最常见的CNS相关AE。本研究中未探索根治性胸部放疗，可以考虑在后续研究中进一步探索。这一研究结果提示，Atezo+EP方案应该推荐作为初治广泛期SCLC患者一线治疗新标准。
HornL,MansfieldAS,Szcz?snaA,etal.First-LineAtezolizumabplusChemotherapyinExtensive-StageSmall-CellLungCancer[J].NEnglJMed,8,(23):0-9.
二线免疫NEnglJMed(CheckMate)
CheckMate研究：比较Nivolumab与多西紫杉醇对晚期肺鳞癌二线治疗的疗效，评估Nivolumab的疗效及安全性。研究条件：前瞻性，多国家、多中心参与，Ⅲ期随机对照临床试验。研究时间：2年10月到5年1月。研究对象：年龄≥18岁，ⅢB或Ⅳ期肺鳞癌患者，以铂类为基础化疗中或化疗后疾病进展，ECOGPS评分0或1，有可提供的基线肿瘤组织标本用于生物学标志物分析。入选患者根据既往有无紫杉醇类药物化疗史和地域因素（美国／加拿大vs．欧洲vs．其他地区）分层。干预措施：纳入名患者，随机分为两组，名患者接受Nivolumab治疗3mg／kg，每2周为1疗程，名患者接受多西紫杉醇治疗75mg／m2，每3周为1疗程。评价指标：主要研究终点指标为总生存期，次要终点指标包括：客观缓解率、无进展生存期、患者报告结局、肿瘤PD-L1表达差异相关的疗效以及安全性。患者特征：名患者随机入组，名（96％）患者接受了研究药物的治疗，其中名进入Nivolumab组，名进入多西紫杉醇组，最短随访期为11个月。中位年龄为63岁，以男性、ECOGPS1分、Ⅳ期、现在或既往吸烟者居多。所有患者都曾接受含铂药物化疗，34％患者曾接受多西紫杉醇化疗。两组间人口统计学及临床特征总体均衡性较好，在女性、≥75岁、ECOGPS1分的患者比例上略有差异。疗效：Nivolumab组和多西紫杉醇组的中位生存期分别为9.2个月和6.0个月。Nivolumab组总生存期较多西紫杉醇组长，差异有统计学意义（P＜0）。Nivolumab组和多西紫杉醇组的客观缓解率分别为20％和9％，Nivolumab组客观缓解率高于多西紫杉醇组，差异有统计学意义（P＝0.），Nivolumab组的中位无进展生存期为3.5个月，多西紫杉醇组为2.8个月，相较于多西紫杉醇组，Nivolumab组无进展生存期延长，差异有统计学意义（P＜0.）。名（83％）随机分组患者的肿瘤组织可定量检测PD-L1的表达情况。两治疗组间PD-L1阳性率基本均衡。按预先设定的表达水平（1％、5％、10％），PD-L1的表达不是任何疗效终点的预后或预测性因素。按PD-L1表达水平进行亚组分析，Nivolumab治疗组较多西紫杉醇组总生存期及无进展生存期长，且比率与初始群体相似。无论患者肿瘤组织PD-L1阳性或阴性，Nivolumab组都较多西紫杉醇组客观缓解率更高。安全性:Nivolumab组治疗相关的不良事件（58％vs．86％）及严重不良事件发生率（7％vs．24％）均低于多西紫杉醇组。Nivolumab组最常见的不良事件报告包括疲劳（16％）、纳差（11％）以及乏力（10％）。多西紫杉醇组最常见的不良事件报告包括粒细胞减少（33％）、疲劳（33％）、脱发（22％）以及恶心（23％）。Nivolumab组因不良事件终止研究的发生率低于多西紫杉醇组（3％vs．10％）。在Nivolumab组，肺炎是导致研究终止的最常见不良事件（2％），在多西紫杉醇组，周围神经病（3％），疲劳（2％）是导致研究终止的最常见不良事件。治疗相关性死亡事件在两组分别是0例（Nivolumab组）和3例（多西紫杉醇组）。对以铂类为基础化疗中或化疗后发生疾病进展的晚期肺鳞癌患者，Nivolumab较多西紫杉醇治疗显著改善总生存期、客观缓解率和无进展生存期。Nivolumab疗效与肺鳞癌患者肿瘤组织PDL1表达水平无关。
BrahmerJ,ReckampKL,BaasP,etal.NivolumabversusDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed,5,(2):-35.
NEnglJMed(CheckMate)
CheckMate研究：Checkmate研究是一项随机、开放、III期临床研究，纳入患者均为晚期非鳞状NSCLC，并且在以铂类药物为基础的化疗过程中或之后出现疾病进展。本研究将会比较nivolumab与多西他赛用于先前治疗过的晚期非鳞状NSCLC的有效性和安全性。研究纳入标准：IIIB/IV期非鳞状NSCLC；年龄≥18岁；ECOG评分为0或1分；可测量病灶(RECISTv1.1)；以铂类药物为基础的化疗过程中或之后出现疾病复发或进展；如果患者已知EGFR突变或ALK易位，之前接受过酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗也是被允许的。患者以1:1的比例随机分配接受nivolumab(3mg/kg，2周一次)或多西他赛(75mg/m2，3周一次)治疗，直至疾病进展、不可耐受毒性或出现其他治疗相关的原因。随机分配接受nivolumab(n=)和多西他赛(n=)治疗的两组患者基线特征相对平衡。在2年随访时，12%(34/)的患者仍在接受nivolumab治疗，而多西他赛治疗组的患者全都终止治疗。有效性：nivolumab治疗组的OS明显优于多西他赛治疗组，nivolumab和多西他赛组的2年OS率分别为29%(95%CI，24%-34%)和16%(95%CI，12%-20%)。nivolumab治疗使死亡风险降低27%(HR0.73；95%CI，0.59-0.89；P=0.)。nivolumab治疗组的PFS率明显优于多西他赛治疗组，nivolumab治疗组的2年PFS率为12%(95%CI，8%-16%)。对于没有EGFR突变的患者，nivolumab相比多西他赛更能增加患者的OS，而对于存在EGFR突变的患者，nivolumab和多西他赛疗效相似。nivolumab治疗组的客观缓解率较多西他赛高[19%(95%CI，15-24)和12%(95%CI，9-17)；P=0.02]。nivolumab治疗组中已确定缓解的患者中，在随访至2年时，34%(19/56)的患者仍能产生持续的疗效，而多西他赛治疗组中能产生持久疗效的患者为0，如图4所示。nivolumab治疗的中位反应持续时间要优于多西他赛治疗[17.2(95%CI，8.4-未测到)和5.6个月(95%CI，4.4-6.9月)]。nivolumab治疗组的疾病控制率也要优于多西他赛治疗组。根据PD-L1表达的疗效分析结果，高PD-L1表达的患者更能从nivolumab的治疗中获益。对于PD-L1表达≥50%的患者，2年OS的HR为0.38(95%CI，0.24-0.60)。安全性：nivolumab组的治疗相关不良反应的严重程度较低，且发生率低于多西他赛。nivolumab最常见的治疗相关不良反应是疲劳(16％)、恶心(12%)、食欲下降(10％)和虚弱(10％)。多西他赛最常见的治疗相关不良反应是中性粒细胞减少(31％)、疲劳(29％)、恶心(26%)、脱发(25％)。之前接受过治疗的晚期非鳞状NSCLC患者可以从nivolumab的治疗中得到长期的临床获益，且高PD-L1、低或无PD-L1表达的患者也能从nivolumab治疗中获益。
BorghaeiH,Paz-AresL,HornL,etal.NivolumabversusDocetaxelinAdvancedNonsquamousNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed,5,(17):-39.
LancetOncol(CheckMate)
CheckMate研究：评价Nivolumab在晚期难治性肺鳞癌中的疗效和安全性。研究条件：CheckMate研究，法国、德国、意大利、美国的27个单位（包括大学、医院、私立肿瘤中心）参与。研究入组起止时间：2年11月16日至年6月22日。研究方法：多中心，Ⅱ期，单臂研究。研究对象：至少经二线全身系统治疗进展后的ⅢB或Ⅳ期的例肺鳞癌患者。干预措施：入组患者接受3mg／kg静脉用Nivolumab，2周为1周期，直至疾病进展或是不可接受的毒性；影像学进展仍有临床获益患者可继续用药。评价指标：主要终点指标是客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）。主要疗效：17例（14.5％）患者达客观缓解，服药到缓解的中位时间是3.3个月；中位缓解持续总时间尚未到达，截至分析时13例（77％）患者维持缓解，11位患者靶病灶缩小至少达50％。30例（26％）患者疗效评价为SD，其中位持续时间是6.0个月；51例（44％）评价为PD。中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）为1.9个月；6个月无进展生存率为25.9％，1年无进展生存率为20.0％。中位总生存期为8.2个月，1年生存率为40.8％，Nivolumab疗效与PD-L1表达的关系:25例（33％）患者PD-L1阳性（表达≥5％），其客观缓解率（24％）高于PD-L1阴性患者（14％）；在未能检测PD-L1的患者中缓解率是30％。毒副作用：20例（17％）患者发生3-4级治疗相关不良反应事件，主要有5例疲惫乏力，4例肺炎，3例腹泻；2例治疗相关性死亡包括1例肺炎、1例缺血性脑卒中。12％的患者因副反应而终止治疗。Nivolumab在晚期难治性肺癌中有良好的治疗获益和可接受的安全性。
RizviNA,MazieresJ,PlanchardD,etal.ActivityandsafetyofNivolumab,ananti-PD-1immunecheckpointinhibitor,forpatientswithadvanced,refractorysquamousnon-small-celllungcancer(CheckMate):Aphase2,single-armtrial[J].LancetOncol,5,16(3):-.
NEnglJMed(KEYNOTE-)
KEYNOTE-研究：免疫治疗的特征之一是肿瘤特异性免疫应答的持久性，但是目前仅在少数患者中实现了耐久性。因此，对治疗有持久应答的预测生物标志物仍需探索。肿瘤细胞表达的PD-L1与NSCLC的临床获益相关，目前，在临床实践中是常规应用的生物标志物。但是，PD-L1还是不完美的生物标志物，例如，许多PD-L1高表达患者对免疫治疗无应答，而对免疫治疗有应答的患者也常发现其PD-L1低表达或呈阴性。肿瘤突变负荷（TMB）也与NSCLC患者中PD-1免疫检查点抑制剂的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS）相关。临床实践中TMB的应用也有很多问题需要解决，比如TMB与OS的相关性可能受限于较短的随访时间。一项研究显示，PD-1或PD-L1抗体的应答依赖于治疗前活化CD8+T效应细胞的肿瘤浸润。而迄今为止，CD4+T淋巴细胞对免疫治疗的应答尚未得到验证。此外，还没有评估过在单个患者队列中PD-L1、TMB与浸润性CD4+和CD8+T细胞之间的关系，PD-L1、TMB预测PD-1检查点抑制剂治疗NSCLC患者长期结果的潜力也未得到验证。该研究在经帕博利珠单抗治疗的38例晚期NSCLC患者中（中位随访4.5年），评估了基线肿瘤特征（TMB、PD-L1、CD4和CD8）与临床特征和临床结果的相关性。在这个队列（38例患者）中，16例患者（42％）部分缓解，10例患者（26％）疾病稳定，12例患者（32％）疾病进展（表1）。32例患者检测了PD-L1，CD8和CD4水平，25例患者检测了TMB水平，21例患者对以上4个参数都进行了检测。中位随访4.4年时，12例患者的OS持续了3年及以上，其中，7例患者长期获益源于帕博利珠单抗初始剂量的治疗（帕博利珠单抗治疗后无其他治疗方案），而5例患者帕博利珠单抗治疗后接受了其他治疗。对接受PD-1抗体治疗的NSCLC患者进行长期随访显示，TMB、PD-L1和CD8均与PD-1抑制剂的治疗获益相关。治疗前PD-L1表达与T淋巴细胞浸润以及OS相关。
GaronEB,RizviNA,HuiR,etal.Pembrolizumabforthetreatmentofnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,5,(21):8-28.
Lancet(KEYNOTE-)
KEYNOTE-研究：评价Pembrolizumab在晚期PD?L1阳性经治NSCLC患者中的疗效及安全性。研究条件：24个国家（阿根廷、澳大利亚、比利时、加拿大等）的个医学研究中心参与的（KEYNOTE?）研究。研究方法：多中心、Ⅱ/Ⅲ期、随机对照临床试验。研究起止时间：年8月28日到5年2月27日。研究对象：患者的入组标准为：≥18周岁，≥2周期含铂双药或TKI治疗后RECIST评价为疾病进展，有可测量病灶，ECOG评分0或1分，有可检测的肿瘤组织标本，PD?L1肿瘤比例分（tumourproportionscore，TPS）≥1%。排除标准：既往接受过PD?L1抑制剂或多西紫杉醇治疗，脑转移或脑膜转移，合并自身免疫性疾病需服用类固醇，间质性肺病，应用类固醇治疗肺炎的既往史。干预措施：符合入组条件的患者共名，随机分为三组，分别接受2mg/kgPembrolizumab、10mg/kgPembrolizumab及多西紫杉醇治疗。评价指标：主要终点指标为总生存期（overallsurvival，OS）和无进展生存期（progression?freesurvival，PFS）；次要终点指标包括安全性、有效率和应答持续时间。患者特征：共计名PD?L1阳性且符合筛选标准的患者入组研究，其中名患者肿瘤细胞PD?L1表达超过50%，中位随访时间13.1个月（最短随访期8.6个月）。基线特征森林图显示无论是在非选择抑或高选择的人群中，除了EGFR突变患者无法在Pembrolizumab治疗中获益外，余特征均倾向于Pembrolizumab组，疗效:PD?L1TPS≥50%患者中，Pembrolizumab2mg/kg组、Pembrolizumab10mg/kg组和多西紫杉醇组的中位OS分别为14.9个月、17.3个月和8.2个月，无论是10mg剂量组还是2mg剂量组均较多西紫杉醇组OS延长。在非选择的PD?L1阳性患者中得到了相似的结果，中位OS分别为10.4个月、12.7个月和8.5个月，OS同样较多西紫杉醇组延长。中位PFS无论是在高选择PD?L1TPS≥50%的患者还是非选择的PD?L1阳性患者，Pembrolizumab组和多西紫杉醇组均没有明显延长，中位PFS分别为5个月、5.2个月、4.1个月和3.9个月、4个月、4个月。安全性:Pembrolizumab2mg/kg组最常见不良事件包括纳差（14%）、乏力（14%）以及恶心（11%），Pembrolizumab10mg/kg组常见不良事件为乏力（14%）、皮疹（13%）以及纳差（10%），多西紫杉醇组最常见不良事件包括脱发（33%）、乏力（25%）以及腹泻（18%）。分别有15例（4%）和31例（10%）患者在2mg/kg和10mg/kg组因治疗相关不良事件终止研究。两组中的治疗相关死亡事件分别有3例，2mg/kg组分别为2例肺炎、1例实质性肺炎，10mg/kg组分别为1例心肌梗死、1例实质性肺炎和1例肺炎。Pembrolizumab可作为PD?L1阳性（TPS≥1%）晚期经治（二线或三线）NSCLC患者新的治疗选择。鉴于两种剂量相似的临床获益，推荐临床使用Pembrolizumab以2mg/kg作为标准治疗剂量。进一步证实PD-L1表达情况可作为Pembrolizumab的疗效预测指标。
HerbstRS,BaasP,KimDW,etal.Pembrolizumabversusdocetaxelforpreviouslytreated,PD-L1-positive,advancednon-small-celllungcancer(KEYNOTE-):arandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,,(27):0-.
LancetOncol(CheckMate)
CheckMate研究：一线含铂双药化疗耐药后的SCLC患者，缺乏有效的后续治疗方案。Nivolumab（N）已经批准用于经治后NSCLC，N＋I（Ipilimumab）联合方案，在其他瘤种中显示了较好的疗效。CheckMate研究的SCLC队列旨在评估N±I用于复发性SCLC的疗效和安全性。晚期SCLC一线或多线含铂双药化疗失败后，无论PD?L1表达水平，均可以入组。患者随机分配接受N单药（3mg/kg，Q2w）或N＋I联合方案（N1mg/kg+I3mg/kg或N3mg／kg+I1mg/kg，Q3w，4周期后，N3mg/kg，Q2w维持）。主要终点指标：客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）；次要终点指标：安全性、总生存期（overallsurvival,OS）、PFS和标志物分析。入组患者基线特征：共入组例SCLC患者，N3单药组98例，N1+I3组61例，N3+I1组54例。38%~56%的入组患者既往接受过二线或以上治疗。药物安全性：3~4度治疗相关不良事件在N3组发生率为13%，N1+I3组为30%，N3+I1组为19%；三组中各有6%、11%和7%的患者因治疗相关不良事件中断治疗。治疗相关性死亡:N1+I3组2例（1例重症肌无力、1例肾功能衰竭）；N3+I1组1例（肺炎）。疗效：N3组的ORR为10%（10/98）；N1+I3组为23%（14/61）；N3+I1组为19%（10/54）。69%的患者检测了基线状态的PD?L1表达水平，患者的疗效与PD?L1表达无相关性。N3组、N1+I3组和N3+I1组的中位PFS分别为1.4m（95%可信区间1.4~1.9m）、2.6m（1.4~4.1m）和1.4m（1.3~2.2m），中位OS分别为4.4m、7.7m和6.0m。在经治晚期SCLC中，N单药和N＋I联合治疗均显示出较好的疗效，毒性可管理，联合治疗组毒副反应更严重。患者的疗效与PD?L1的表达水平无相关性。将采用N1+I3方案进行后续的Ⅲ期临床试验。
AntoniaSJ,López-MartinJA,BendellJ,etal.NivolumabaloneandNivolumabplusIpilimumabinrecurrentsmall?celllungcancer(CheckMate))Amulticentre,open?label,phase1/2trial[J].LancetOncol,,17(7):-.
免疫联合化疗LancetOncol(KEYNOTE-)
KEYNOTE-研究：比较晚期非鳞NSCLC患者Pembrolizumab联合标准化疗（培美曲塞+卡铂）与单纯化疗（培美曲塞+卡铂）的疗效、安全性和不同PD?L1状态下患者的转归。研究条件：美国和台湾的26个研究中心联合开展的KEYNOTE?研究。研究方法：多中心、随机、开放Ⅱ期临床试验。研究时间：年11月至年1月。研究对象：ⅢB或Ⅳ期、无EGFR突变及ALK易位的非鳞NSCLC初治患者。?评价指标：主要终点指标为客观缓解率（objectiveresponserate，ORR），次要终点指标为无进展生存期（progression?freesurvival，PFS）、总生存期（overallsurvival，OS）、安全性和不同PD?L1状态下患者的转归。干预措施：患者按照1∶1的比例随机分为联合组或化疗组。总共入组患者例，随机分配至联合组60例，化疗组63例，两组患者基线特征均衡。截止至年8月8日，中位随访时间为10.6个月，目前随访工作仍在进行中。联合组中达到客观缓解的患者33例（55%），而化疗组中仅为18例（29%），而且两组患者疗效均能相当持续维持；联合组相比化疗组能够显著延长PFS（13.0个月vs.8.9个月，风险比0.53，P=0.）。而两组达到6个月OS的比例是相当的（均为92%），联合组中，PD?L1表达在1%与≥1%两亚组的客观缓解率分别为57%和54%，而在PD?L1表达≥1%的患者中，PD?L1表达1%~49%的19例，≥50%的20例，其客观缓解率分别为26%和50%。在毒性方面，两组最常见的为贫血、中性粒细胞数减少及血小板减少等，而联合组中淋巴细胞减少、乏力、败血症更为常见；联合组1例患者死于败血症；化疗组1例患者死于败血症，1例死于全血细胞减少；3度以上不良反应发生率两组类似（39%vs.26%），在晚期非鳞NSCLC患者中一线应用Pembrolizumab联合标准化疗较单纯化疗组可取得更佳的ORR及PFS；联合组毒副作用与化疗组无明显差异。
LangerCJ,GadgeelSM,BorghaeiH,etal.Carboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced,non-squamousnon-small-celllungcancer:arandomised,phase2cohortoftheopen-labelKEYNOTE-study[J].LancetOncol,,17(11):7-.
NEnglJMed(KEYONTE)
KEYNOTE-研究：Ⅲ期研究KEYNOTE-结果发表在NEnglJMed杂志，依据该研究结果，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准Pembrolizumab联合培美曲塞与铂类联合方案用于晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗。研究入组例初治的Ⅳ期非鳞NSCLC患者，无EGFR突变或ALK融合基因。患者按2:1随机分为培美曲塞/铂类联合Pembrolizumab组和培美曲塞/铂类联合安慰剂组。主要研究终点是OS和PFS。结果显示，培美曲塞/铂类联合Pembrolizumab组中位OS明显延长（NR:11.3个月），并使死亡风险下降51%（HR＝0.49，P＜0.00）。OS亚组分析中，不同程序性死亡蛋白配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）表达的亚组均观察到OS改善。中位PFS分别为：培美曲塞/铂类联合Pembrolizumab组8.8个月（95%CI：7.6-9.2），培美曲塞/铂类联合安慰剂组4.9个月（95%CI：4.7-5.5）；HR＝0.52，95%CI：0.43-0.64，P＜0.。两组患者3级以上不良事件（adverseevent，AE）发生率分别为67.2%和65.8%。
GandhiL,Rodríguez-AbreuD,GadgeelS,etal.PembrolizumabplusChemotherapyinMetastaticNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed,8,(22):-.
LancetOncol(Mpower)
Impower研究：8年ESMO年会上公布了PD-L1肿瘤免疫疗法Atezolizumab一线治疗非鳞肺癌的Ⅲ期临床研究IMpower的数据。该研究共入组了例患者，以2:1的比例随机进入化疗组与Atezolizumab＋化疗组。研究的共同主要终点为PFS和OS。该研究结果显示，与化疗组相比，Atezolizumab＋化疗组患者生存时间明显延长近5个月（中位OS：18.6个月∶13.9个月，HR＝0.79，P＝0.），同时患者疾病进展或死亡风险明显降低36%（中位PFS：7.0个月∶5.5个月，HR＝0.64，P＜0.0）。在亚组分析中，除了肝转移和EGFR/ALK阳性基因型的患者（44例），其他所有亚组患者，不论是否吸烟、PD-L1高/中/低表达，均能从Atezolizumab治疗中获益。Atezolizumab＋化疗组的安全性与每种药物已知的安全性一致，未发现新的安全信号。
WestH,McCleodM,HusseinM,etal.Atezolizumabin