导读
免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为多种类型癌症治疗的新标准。与化疗相比，ICI起效后具有持久的缓解，已经应用于越来越多的患者。ICI的使用与免疫相关的不良事件（irAEs）有关。irAEs可影响绝大部分器官系统，严重程度各不相同。根据当前指南，4级irAEs通常建议永久停用ICI治疗。2级以上irAEs后恢复ICI治疗仍然具有挑战性。当前较少有研究探讨irAE后的ICI再挑战问题。年11月发表在《JournalforImmunotherapyofCancer》上的文章研究了癌症患者发生≥2级免疫相关不良事件的ICI再挑战的安全性。试验设计
本研究数据摘自法国药物警戒数据库(FPVD)，该数据库包括31个法国区域药物警戒中心自年以来的所有药物不良反应。截至年12月31日报告的所有涉及至少一种ICI(包括nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab、ipilimumab、atezolizumab、durvalumab和avelumab)的药品不良反应均从FPVD中提取。
如果患者经历了至少一种≥2级irAE且导致ICI停用，后续使用ICI再挑战则将其纳入分析。纳入研究的患者中止ICI治疗时间需大于等于其治疗周期时间的两倍（2周给药方案中止治疗时间至少4周，3周给药方案6周）。
研究结果
共有名患者被纳入研究，患者特征总结在表1中。61%为男性，中位(IQR)年龄为66岁(55-72岁)。最常见的是黑色素瘤(43.9%)，其次是肺癌(41.1%)和肾细胞癌(6.1%)。79%的患者接受抗PD-1治疗，10.0%的患者接受抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗，6.0%的患者接受抗CTLA-4治疗，5.0%的患者接受抗PD-L1治疗。其中22.8%的患者一线使用ICI治疗。
患者特征
导致ICI治疗中止的≥2级irAEs的临床特征
在例患者中，有起irAEs导致的ICI治疗中止。导致ICI治疗中止的最常见的不良事件包括胃肠道不良反应(24.6%，包括结肠炎(19.4%)和胰腺炎(4.7%)、内分泌不良反应(17.8%)、肝炎(16.2%)、呼吸系统不良反应(11.0%)和皮肤相关(9.4%)。52%的irAEs为2级，46.5%为3级，1.5%为4级.首次发生irAE的中位(IQR)时间为84(39-)天。
例纳入分析的患者中，98例患者(54.4%)接受了皮质类固醇治疗。其中9例(5.0%)接受了免疫抑制药物（包括anti-TNF或用于结肠炎的维多珠单抗(5例，2.8%)，用于肝炎的霉酚酸酯(2例，1.1%)，羟氯喹用于苔藓样皮炎(1例，0.5%)和甲氨蝶呤用于类风湿性关节炎(1例，0.5%)。
≥2级irAEs后ICI再挑战患者的特征
发生≥2级irAE后使用ICI再挑战的患者中例（88.3%）患者接受了抗PD-1药物，例（85.0%）患者接受了相同的ICI药物或ICIs联合方案。91%的患者使用ICI再挑战前irAEs恢复到≤1级。52例（28.9%）患者接受了全身性皮质类固醇治疗。接受ICI再挑战治疗的患者例（86.7%）患者为了接受ICI维持治疗，其中24例（13.3%）患者由于疾病进展。从ICI停药到再次挑战的中位(IQR)持续时间为56(42-84)天。免疫相关不良反应事件特征
ICI再挑战的安全性
ICI再挑战后70例患者(38.9%)出现至少一次≥2级的irAE(n=77irAE)(表2)。6患者(8.6%)经历了≥2次irAEs(相同或不同)。其中65%的患者irAEs为2级，33.8%为3级，1.2%为4级。出现第二次irAE的中位(IQR)时间为46(16-)天。
在这70例患者中，49例(70.0%)出现了首次的irAE复发，18例(25.7%)患者出现新的irAE，3例(4.3%)患者同时出现首次的irAE复发和新的irAE。
irAEs的复发率根据第一次irAEs所涉及的器官而有所不同。47例患者中有21例(44.7%)出现复发性胃肠道irAEs，34例患者中有2例(5.9%)出现复发性内分泌irAEs，18例患者中有9例(50.0%)出现复发性皮肤irAEs，6例患者中有1例(16.7%)出现复发性脑炎，2例患者中有1例(50.0%)出现复发性心肌炎。
大部分患者(68.6%)需要接受全身性皮质类固醇治疗，6例(8.6%)患者需要免疫抑制药物(anti-TNF或维多珠单抗(n=5)和甲氨蝶呤(n=1))。未出现与复发irAEs相关的死亡，并且76.6%的复发irAEs为1级或更低。47例患者(67.1%)因复发的irAEs而停止了ICI治疗。ICI根据irAEs类型再挑战后的患者irAEs
irAE复发相关的因素
在复发性≥2级的irAE患者中，首次irAE的中位时间比ICI再挑战后没有irAE的患者长(p=0.01)(表1)。接受相同ICI或ICIs联合治疗的患者复发率低于接受另一种ICI或ICIs联合治疗的患者(p=0.02)。首次出现胃肠道irAEs的患者在ICI再挑战后更有可能出现复发≥2级的irAEs(p=0.)，初始出现内分泌irAEs的患者复发率降低(p=0.)。从ICI停药到再挑战的中位持续时间以及初始irAE的严重程度不能预测ICI再挑战后复发的irAE（分别为p=0.53和p=0.40）。
结论
总之，发生≥2irAE停用ICI治疗的患者接受ICI再挑战后有61.1%的患者没有复发≥2irAE。因irAEs导致的ICI治疗中止后的ICI再挑战与更严重的复发irAEs不相关。胃肠道不良反应发生后ICI再挑战后irAE更可能复发，而内分泌不良反应后ICI再挑战的irAEs复发率较低。由于药物警戒性研究相关的内在偏倚，需要前瞻性研究来评估影响ICI再挑战后患者预后的危险因素。即使在严密监测下ICI再挑战治疗可能安全的，也应始终考虑到再挑战的有效性，患者合并症和首次irAE复发的风险，应在多学科小组会议上进行讨论。
参考文献
FujiiT,ColenRR,BilenMA,etal.Incidenceofimmune-relatedadverseeventsanditsassociationwithtreatmentout