Protein-LosingEnteropathy:CaseIllustrationsandClinicalReview
蛋白丢失性肠病：实例与临床述评
摘要：蛋白丢失性肠病（PLE）是一种罕见的胃肠道蛋白质丢失综合征，可能合并多种疾病。主要原因可分为糜烂性胃肠道疾病、非糜烂性胃肠道疾病和涉及中心静脉压升高或肠系膜淋巴阻塞的疾病。在排除了其他原因（如营养不良、蛋白尿和肝硬化引起的蛋白质合成受损）后，低蛋白血症患者应考虑PLE的诊断。PLE的诊断通常基于粪便α-1抗胰蛋白酶清除率的测定。PLE的治疗针对潜在疾病，但还包括饮食调节、支持性护理和维持营养状况。在本文中，呈现了阐释PLE各种临床表现和病因的病例，并对其诊断方法和治疗进行了综述。
INTRODUCTION
蛋白丢失性肠病（PLE）是一种罕见的疾病，其特征是血清蛋白丢失进入胃肠道，导致低蛋白血症，低蛋白血症可并发水肿、腹水、胸膜腔和心包积液以及营养不良。尽管很罕见，但有许多原因导致PLE。然而，其主要原因可分为糜烂性胃肠疾病、非糜烂性胃肠疾病和涉及中心静脉压升高或肠系膜淋巴阻塞的疾病（表1）。由于缺乏系统的筛查和低白蛋白血症的病因广泛，人们对该病的发生率了解甚少。
在健康个体中，通过肠道上皮丢失的蛋白在总蛋白代谢中仅扮演很小的角色。血清蛋白的每日肠道丢失约占整个血清蛋白池的1-2％，白蛋白的肠道丢失少于总白蛋白的10％。实际上，肠道内发现的大多数内源性蛋白质均来自分泌物和脱落的肠上皮细胞。相比之下，据报道，PLE中胃肠道蛋白质的丢失高达总白蛋白池的60％。大量蛋白经由肠上皮丢失，可能是由于粘膜损伤导致粘膜通透性增加，或由于淋巴阻塞导致富含蛋白质的淋巴液直接漏出。受此过程影响最大的血清蛋白是那些对此类丢失快速回应的能力受限的蛋白，通常具有更长的半衰期，例如白蛋白、大多数免疫球蛋白和铜蓝蛋白。PLE患者的肝脏蛋白合成得以维持不变或略有增加，这一点可由正常或升高的快速更新蛋白如前白蛋白（也称为运甲状腺素蛋白），免疫球蛋白E和胰岛素反映。PLE中也偶尔会出现其他物质，例如脂质、铁和其他微量元素，的血清浓度降低，淋巴细胞减少症也是如此，尤其是在淋巴回流阻塞的情况下。在随后的页面中，介绍了多种阐释PLE的临床表现和病因的病例，并对这种具有临床挑战性的疾病的诊断方法和治疗进行了综述。
PATIENTNO.1:PLEDUETOCONGESTIVEHEARTFAILURE
一位47岁的男性，有4年的非缺血性扩张型心肌病和终末期充血性心力衰竭病史，于年8月向我们机构提出进行心脏移植评估。那时，他表现出下肢水肿，但似乎营养良好。他否认有任何胃肠道症状，且体重稳定。在评估过程中，他被发现白蛋白和总蛋白水平明显降低（每毫升分别为1.9和3.3克）。重度低蛋白血症的进一步评估包括24小时尿蛋白测量、乳糜泻（celiacdisease）和内源性肝病的血清学检测以及腹部成像，所有这些都是正常的。由于担心可能会因严重的充血性肝病继发肝硬化，因此对他的肝脏进一步评估，显示3mmHg的正常门体压力梯度和3区轻度肝窦扩张，但在活检时没有明显的肝纤维化或肝硬化的证据。双向内窥镜检查随后完成，并且正常，包括十二指肠和结肠的随机活检。大便中粪便脂肪的收集也正常（3g/天）。最后，测量了粪便α-1抗胰蛋白酶（A1AT）的清除率，发现其明显升高达mg/10ml（正常，27mg/ml），符合PLE。其他值得注意的实验室检查结果包括，前白蛋白增加、铜蓝蛋白和铜水平降低。尽管调整他的饮食以包括至少2g/kg/day的蛋白质摄入，但他的白蛋白和总蛋白质水平没有变化。年4月，他接受了不复杂的原位心脏移植手术。六个星期后，他的周围水肿消失了，白蛋白已恢复正常。
PATIENTNO.2:PLEFOLLOWINGREMOTEFONTANPROCEDURE
一名具有先天性心脏病（包括单心室、左侧主动脉瓣闭锁和大血管移位）病史的26岁男子，在7岁时接受了改良的Fontan手术。他的健康状况良好，直到年，他因水肿、腹水和重度营养不良向当地医生寻求诊治。经过多次因水肿和腹水恶化加重而住院的过程，他最终被确诊为PLE。尽管进行了包括泼尼松、每日白蛋白输注和皮下肝素在内的多种治疗尝试，但没有一项能成功逆转病情或改善症状。
当他于年11月到我们的机构就诊，以考虑对他的心脏疾病进行可能的手术矫正时，他的体重在到磅之间变化，具体取决于腹水量。他否认腹泻、恶心或呕吐，但承认早饱和餐后饱胀。他在检查时被发现严重恶病质，最初的实验室研究值得注意，因白蛋白为1.9g/ml（正常，3.5–5.0g/ml）和前白蛋白为7.6g/ml（正常，18-36gg/ml）。由于腹水过多，他进行了诊断和治疗性腹腔穿刺术（血清-腹水白蛋白梯度为2.1g/ml）。粪便收集未显示出脂肪吸收不良的证据。粪便A1AT清除没有重新检查。他开始使用半元素配方与中链甘油三酸酯和额外增加的蛋白质补充剂进行肠内营养支持，每天提供约2–3g/kg蛋白质。由于大量的其他微量元素缺乏，他也开始服用维生素A和D，以及铜、硒和铁补充剂。不幸的是，尽管采取了这些措施，但他的病情逐渐恶化，最终，他被认为手术矫正或心脏移植的风险过高，在初次就诊后约14个月就死亡。
CardiacetiologiesofPLE
许多心脏疾病可能并发PLE。事实上，PLE的首次病例报道之一是充血性心力衰竭患者。与充血性心力衰竭相关的PLE的病理生理学似乎是由于中央静脉压力的增加而继发于肠内淋巴阻塞和乳糜管的破裂。有趣的是，一个小病例系列表明，严重的充血性心力衰竭（25名患者中有2名）很少发生PLE，并且PLE的存在并不影响心力衰竭的治疗或预后。
蛋白丢失性肠病也已在许多其他心脏疾病的背景下被报道，包括缩窄性心包炎、先天性心脏病和瓣膜疾病。PLE的最常见心源性病因之一发生在曾接受Fontan手术的患者中，手术通常发生在遥远的过去。Fontan手术是在具有单个心室功能且心脏左侧明显欠发育的患者中进行的，旨在重构心脏，使右侧可以泵出足够的血液以供应身体。据说在Fontan手术后约有3-15％的患者会发生PLE，不幸的是，正如我们的患者所呈现的，其发病和死亡的风险很高。由于对Fontan术后PLE的病理生理学仍未完全了解，一种假设提出，全身静脉压升高会导致胃肠道内的淋巴管扩张，随后蛋白质漏入肠腔。另一种理论结合了静脉压升高和低心排血的概念，并提出心排血量减少导致肠灌注减少和粘膜受损，从而导致上皮通透性增加和蛋白质漏入肠腔。最近，在这些患者中证明了肿瘤坏死因子-α的水平升高，以及肠上皮屏障受损和跨粘膜的白蛋白流动增加。但是，肿瘤坏死因子-α的水平升高与PLE之间的因果关系仍有待确定。术前和术后因素似乎都使Fontan患者容易发生PLE。术前危险因素包括左心室占主导地位之外的心室解剖结构，术前心室舒张末期压力升高以及手术时间更长。Silvilairat等人最近的一项研究评估了术后危险因素。他们发现，与非PLE患者相比，超声心动图上减少的心室面积变化在PLE患者中更为普遍。他们还发现，较低的血清白蛋白和较高的纽约心脏协会心功能分级，与患有PLE的Fontan手术患者的死亡率较高有关。
PATIENTNO.3:PLEINTHESETTINGOFLYMPHOMA
一名68岁的男性，身体健康，直到年12月他出现了与体重减轻10磅相关联的全身疲劳。接下来的一个月，他的体重开始增加，并逐渐发展为腹胀。他的当地医生进行的评估证明存在腹水。他开始使用利尿剂，并转诊给我们的机构进行进一步评估。他被发现患有腹水，伴有严重的外周水肿和肌肉萎缩。实验室评估显示血清肌酐轻度升高和轻度蛋白尿。血清白蛋白和总蛋白分别减低到2.4g/ml和5.1g/ml。对他的胸部、腹部和骨盆进行的计算机断层扫描显示，左侧胸腔大量积液、中等量的腹水，和广泛的肠系膜淋巴结肿大——被认为“非病理性增大”。诊断性腹腔穿刺术的血清-腹水白蛋白梯度为0.9g/ml。其他测试未显示出全身水肿和重度低蛋白血症的肾、心脏或肝脏病因。但是，他的CA-水平明显升高（U/ml；正常35U/ml）。这促使通过诊断性腹腔镜探查进行腹膜和肠系膜活检。但腹腔镜检查和活检结果均正常。
尽管没有胃肠道不适主诉，但仍进行了结肠镜、上消化道内窥镜检查和视频胶囊内窥镜检查，所有这些检查均正常，包括十二指肠和结肠的随机活检。发现粪便中的A1AT清除明显异常，为mg/ml（正常，54mg/ml），符合PLE。还发现存在脂肪吸收不良（29g/d；正常，2-7g/d）。识别出许多微量元素缺乏症，包括铜、锌和硒，以及维生素A和D。考虑到无明确病因的PLE，进行了淋巴结切除活检，并发现了慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤。这在随后的骨髓检查中证实。随后，他接受了化学疗法治疗，腹水和水肿逐渐消失。在年5月的最后一次随访中，他没有腹水和水肿，白蛋白水平正常，以前的微量营养素缺乏症得到解决，并且复查粪便脂肪总量几乎正常——约10g/d。粪便A1AT清除率未复查。
PATIENTNO.4:PLEDUETOMENETRIER’SDISEASEANDPOORLYCONTROLLEDULCERATIVECOLITIS
一名有6年溃疡性结肠炎病史的35岁男性，于年11月被转诊至至我们的机构，以治疗难治性结肠炎症状，包括频发、非血性腹泻和腹痛。他还描述了在过去一年中有1个月恶心和呕吐、体重减轻70磅的病史。最初的实验室研究值得注意的是，白蛋白为每毫升1.8克，总蛋白为每毫升4.0克。柔性乙状结肠镜检查显示中度活动性结肠炎，上消化道内镜检查显示胃皱襞明显增厚（图1）。粘膜活检显示非特异性小叶增生。幽门螺杆菌的免疫组化染色为阴性。随后进行内镜超声与粘膜切除术，发现整个胃的粘膜和粘膜下层均匀增厚，固有肌层正常。病理显示明显的小叶增生，特殊的胃窦和胃底腺囊性萎缩，轻度的浅表性慢性炎症（包括嗜酸性粒细胞）以及平滑肌延伸至固有层（图2）。这些组织学改变以及内窥镜表现被认为强烈支持Menetrier’sdisease。
进一步的研究确认诊断PLE，虽然每日服用质子泵抑制剂，粪便A1AT清除率仍为70mg/ml。然而，尚不清楚PLE是否由Menetrier病、难治性溃疡性结肠炎或两者共同所致。尽管接受了皮下奥曲肽、西妥昔单抗的试验——在Menetrier’sdisease研究方案下、肠外营养支持和积极治疗溃疡性结肠炎，他的症状，即外周水肿和不能进食，持续存在。随后，他于年1月进行了全胃切除术，且经历水肿的快速缓解、实验室参数正常化和体重增加。截至年1月，他的结肠炎因使用6-巯基嘌呤而得以缓解，并且他不需要进行结肠切除术。
GastrointestinaletiologiesofPLE
导致PLE的胃肠道疾病有两类-有和没有粘膜糜烂的胃肠道疾病（表1）。即使没有粘膜侵蚀，导致表面上皮细胞丢失或吸收不良的情况也会导致蛋白质过多损失。Menetrier病是，可能并发PLE的，最常见的非糜烂性胃肠道疾病。Menetrier病也称为巨大肥厚性胃炎。这是一种罕见的获得性疾病，特征为大体表现为胃中巨大的皱褶，组织学上为小叶增生、囊性扩张/凹坑以及壁细胞和主细胞数量减少。壁细胞数量减少通常会导致胃酸过少。细胞内通透性的增加和细胞之间致密连接增宽会导致蛋白质丢失，以及胃中出现富含蛋白质的渗出液。最近的证据显示，病理过程上，通过转化生长因子-α增加了表皮生长因子受体的信号传导。Menetrier病患者通常会出现腹痛、恶心、呕吐和体重减轻的症状。尽管发现异常大胃皱襞不是该病的特异表现，但在上消化道内镜检查中可因其怀疑Menetrier病。可能需要进行内镜下粘膜切除术或全层活检以确诊。对该疾病的治疗是困难的，并且许多可用的治疗（例如，皮下奥曲肽）仅暂时改善症状并且通常不能缓解潜在的致病过程。由于幽门螺杆菌和巨细胞病毒感染都与Menetrier病相关，因此对其进行检测和治疗可能是合理的。最近，使用抗表皮生长因子受体的单克隆抗体（例如西妥昔单抗）被认为对某些Menetrier病患者可能有效，有潜力避免胃切除术。我们的第4名患者接受了西妥昔单抗治疗约6个月，但未能成功阻止其蛋白丢失，因此他最终接受了全胃切除的效果确定的手术治疗。Menetrier病病例通常情况下需要进行胃切除术。据报道，其他非糜烂性胃肠道致病过程，可并发PLE，包括嗜酸性肠胃炎、微观结肠炎、小肠细菌过度生长、乳糜泻和幽门螺杆菌感染。
溃疡性结肠炎和克罗恩氏病都是导致PLE的糜烂性胃肠疾病的经典例子。其他示例在表1中列出。在这种情况下，蛋白丢失的机制被认为与富含蛋白质的液体通过侵蚀的上皮漏出增多有关。粘膜受累程度通常与蛋白丢失的严重程度相关。实际上，胃肠道蛋白的丢失已被认为是炎症性肠病活动严重程度的标志，建议粪便A1AT清除率作为检测的选择。克罗恩病中受累淋巴结肉芽肿也被证明可导致淋巴管扩张，淋巴管穿过肠上皮漏出，从而导致额外的蛋白丢失。与淋巴瘤有关的广泛肠系膜淋巴结病所导致的相似的发病过程，可以被认为是导致文中第3位患者发生PLE的原因。尽管很少见，但已有数例溃疡性结肠炎和Menetrier病并存的病例报道。有趣的是，溃疡性结肠炎的诊断通常早于Menetrier病的诊断，这一发现我们也在第4个病例中观察到。
最后，尽管由于淋巴阻塞或淋巴压力增高而导致的大多数PLE病例是由心脏病因引起的，但一种肠道罕见病——原发性肠道淋巴管扩张症（Waldmann病）也可能致病。这种疾病的特征是在粘膜和粘膜下层存在曲折、扩张的乳糜管，这导致富含蛋白质的淋巴液丢失进入小肠腔。患有这种疾病的患者通常在儿童时期出现水肿、体重减轻、腹泻和淋巴细胞减少。
ClinicalfeaturesanddiagnosisofPLE
PLE的临床表现高度可变，与其潜在病因有关，但倾向于主要包括水肿。腹泻和其他胃肠道症状经常不出现。主要的实验室检查结果是血清白蛋白、总蛋白、γ-球蛋白、纤维蛋白原、转铁蛋白和铜蓝蛋白的血清浓度降低。尽管由于血浆胶体渗透压降低，低白蛋白血症导致主要临床表现——水肿，但其他血清蛋白的减少很少导致临床显著的问题。重要的是，PLE也可能与原发疾病引起的脂肪吸收不良和脂溶性维生素缺乏有关。
评估低蛋白血症和/或低白蛋白血症患者的第一步是排除其他更常见的病因，例如营养不良、肝脏和肾脏疾病。重要的是，正如我们的第二个案例所示，营养不良也可能是PLE的特征之一，从而使诊断变得复杂。当尚未发现其他原因并且可能存在PLE时，目前确定肠蛋白丢失的最常用、最可靠的方法是确定来自血浆的A1AT的清除率。A1AT是在肝脏中合成的蛋白质，不会被主动分泌或吸收，分子量类似于白蛋白，并且不会在肠道中经历蛋白水解或降解，因此可以在粪便中完整清除和检测。测量A1AT清除率既需要血液样本以确定血浆A1AT水平，也需要24小时粪便收集以确定粪便量和粪便A1AT水平（请注意，粪便A1AT清除率测定不需要72小时大便收集）。粪便中A1AT浓度的分析不能可靠地替代A1AT清除率的测量。正常的A1AT清除率≤27ml/24h。重要的是，任何原因引起的腹泻都会增加A1AT的清除率。因此，在腹泻的情况下，正常的A1AT清除率增加至≤56ml/24h。另外，该测试不能区分肠和胃来源的蛋白丢失。由于A1AT在pH3.5的环境中会降解，因此如果怀疑胃中蛋白质丢失的来源或已知存在酸分泌过多的状态，建议在个体接受抑酸治疗时进行测试。
尽管主要是作为研究工具，核放射学测试也已用于量化肠蛋白的丢失。已证明使用technetium-99m标记的白蛋白通过闪烁照相术记录蛋白丢失入肠道，不仅可用于诊断，而且可用于监测对治疗的反应。但是，其和其他闪烁显像检测的整体准确性尚待确定。最近还研究了磁共振成像作为PLE的诊断检测方法，主要用于患有淋巴管扩张的儿童。成像能够清楚地侦测肠系膜和肠壁肿胀的异常，并证明扩张的/突出的淋巴管的存在。建议在适当的临床表现存在情况下，这些检测发现可用于支持PLE的诊断，而无需进行诸如活检和/或内窥镜检查之类的侵入性检查。
TreatmentofPLE
确认PLE后，必须进行评估以找出根本病因。由于目前尚无特定的PLE治疗方法，因此应针对潜在疾病进行治疗。但是，如果存在营养不良和微量营养素缺乏症，也必须进行仔细的监测和治疗。幸运的是，大多数引起PLE的原因都可以轻松诊断和治疗。治疗选择可能包括饮食、药物或外科手术干预，或这些措施的组合。
与心脏病有关的蛋白丢失性肠病通常可通过对潜在心脏疾病的药物和外科治疗来改善。同样，应根据存在的潜在疾病，治疗源于胃、小肠或结肠的蛋白丢失。例如，在增生性胃病的情况下，应寻求幽门螺杆菌感染的证据并进行治疗。对于Menetrier病，应考虑使用西妥昔单抗研究性治疗或胃切除术。获得性肠淋巴管扩张应通过纠正根本病因进行治疗。小肠细菌过度生长、Whipple病和PLE的其他感染性病因应采用适当的抗生素治疗，而癌症引发的PLE需要针对性抗癌治疗。克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、肠道移植物抗宿主病或系统性红斑狼疮等炎症性疾病引起的PLE，免疫抑制疗法可能在其管理中有用。难治性炎症病例可能需要手术治疗。尽管缺乏有质量的证据支持其在PLE中的功效，但单个案例报道暗示，其他疗法，例如静脉肝素和奥曲肽可能对减少肠液分泌和蛋白质渗出有用。从长远来看，间断静脉输注白蛋白通常无济于事。
通常推荐高蛋白饮食。在某些情况下，还建议低脂饮食，通常同时补充中链甘油三酯，以期抵消因脂肪减少而引起的至少一部分卡路里减少。先天性肠淋巴管扩张是一种可以从这种饮食改变中受益的疾病。这些饮食调节可以有益地影响白蛋白代谢并减少脂肪酸淋巴运输的需要，从而降低淋巴系统的压力并减少淋巴漏出。纠正低白蛋白血症的能力取决于潜在疾病的类型和严重程度。正常的蛋白质需求量通常为0.6-0.8g/kg/天。在PLE中，该值可能会增加到2.0-3.0g/kg/天，以实现蛋白质正平衡。通常可以通过改变饮食和使用市售蛋白质补充剂来达到此范围内的高蛋白摄入量。尽管始终优选使用肠道进行喂养，但在某些情况下（例如严重糜烂性疾病或肠动力障碍），可能需要肠胃外营养支持。
最后，推荐采取支持治疗，以避免周围水肿和辅助弹力袜引起的并发症，对皮肤破损保持警惕监测，并采取适当的活动以防止深静脉血栓形成。相反，利尿剂通常没有益处，因为水肿与血浆胶体渗透压的降低有关。
CONCLUSION
蛋白丢失性肠病是一种胃肠道蛋白质丢失的综合症，可能并发于多种疾病，最常见的是心脏疾病或胃肠道疾病。对于低蛋白血症患者，排除其他原因，例如营养不良、蛋白尿和肝硬化引起的蛋白质合成受损后，应考虑PLE的诊断。PLE的诊断通常基于粪便A1AT清除率的测定。PLE的预后取决于相应的潜在病因。PLE的治疗针对潜在疾病，但还包括饮食调节、支持性护理和维持营养状况。
参考文献：
1.Umar,S.B.andJ.K.DiBaise()."Protein-losingenteropathy:caseillustrationsandclinicalreview."AmJGastroenterol(1):43-49;quiz50.
2.Huber,X.,etal.()."Primaryintestinallymphangiectasiainanelderlyfemalepatient:Acasereportonararecauseofsecondaryimmunodeficiency."Medicine(Baltimore)96(31):e.
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