溃疡性结肠炎是慢性、复发性、肠道炎症性疾病，由于病程迁延、症状反复、不良预后等严重影响患者的生活质量并增加疾病的社会负担。现有的治疗手段不管是在有效性和安全性方面，都有不尽如人意之处。近年来随着对炎症性肠病发病机制的深入了解，特别是精准医疗和精准医学的发展，多种新型靶点药物被不断研发并应用于治疗，包括生物制剂（抗肿瘤坏死因子抗体、抗整合素抗体、抗白细胞介素-12和23抗体）、Janus激酶（JAK）抑制剂和鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂等等。
相比传统治疗，生物制剂的作用机制和靶点精准，降低了远期手术率，但是往往需要住院静脉输注或皮下注射给药，药物半衰期长，一旦发生感染等急性状况而需要很快改变治疗状态时就受到限制。此外，生物制剂还有过敏反应、原发性失应答和继发性耐药等等问题。
小分子化合物口服制剂，使用便利性高，患者依从性好，不产生免疫原性，不产生像生物制剂单抗的抗体反应。从治疗的角度更加容易控制，半衰期短，万一发生临床紧急情况可以随时停用。
S1P受体调节剂是一种合成的用于治疗免疫介导的炎症性疾病的口服小分子药物，也是目前免疫相关疾病治疗领域的研发热点。
医院IBD多学科团队时刻跟踪国内外IBD相关药品发展动态并及时向广大病友介绍。
今天就向大家介绍第一个在国内开展3期临床研究的小分子口服药物SIP受体调节剂。
年，专注于真菌研究的日本京都大学名誉教授TetsuroFujita（藤田哲郎）推测：“虫草”这种真菌，一定是通过某种方式在抑制它所寄生昆虫的免疫系统。
经过不懈努力，80年代末期藤田小组最终从虫草真菌中分离得到化合物ISP-I，ISP-I具有极强的免疫抑制活性，结构复杂，毒性较强。经过繁复的结构简化-优化-筛选-再优化-修饰改造等过程，获得合成化合物FTY（首个第一代非选择性S1P受体调节剂），在顺利通过1期、2期、3期临床研究后，于年被FDA批准上市，用于治疗多发性硬化症（MS），这也是首个口服给药的用于治疗MS的新型免疫抑制剂。
通过对FTY体内作用机制的细致的研究，确定其在体内经过磷酸化后的代谢物与内源性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）结构高度相似，竞争性的结合S1P受体，从而发挥体内的药理活性。
S1P是调节多种生物学功能的重要信号分子
鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是一种具有生物活性的溶血磷脂，通过细胞表面的S1P受体介导的信号通路发挥生物学效应。在血管系统中，S1P调节血管生成、血管稳定性和通透性。在免疫系统中，抑制淋巴细胞自次级淋巴器官的外流，可逆性降低循环淋巴细胞数目。
S1P受体调节剂作用机制
从机制来看，溃疡性结肠炎的重要发病原因是细胞因子和自身抗体产生异常，肠内T细胞对抗原也产生异常的反应。S1P1是细胞表面表达的蛋白，可以调节淋巴组织中淋巴细胞的迁移。已经观察到合成的小分子S1P1激动剂通过诱导持续的受体内化而起到功能性拮抗剂的作用，从而抑制淋巴细胞从淋巴组织迁移、降低募集到炎症部位的外周血淋巴细胞的数量。
S1P受体调节剂作为新型的靶向UC黏膜免疫机制的小分子化合物是当下研发热点，其治疗UC的潜在优势正逐步被认知。
S1P受体调节剂研发新进展—在研药物
Global：EtrasimodUC3期进行中，CD2期进行中，OzanimodUC3期年6月完成，CD3期进行中。AmiselimodCD2期完成，CBP-UC2期进行中。
China：EtrasimodUC3期进行中，OzanimodCD3期计划中，CBP-UC2期进行中，CD终止。
EtrasimodIII期临床试验，全球同步创新摸索
云顶新耀合作开发的Etrasimod（APD）是首个也是唯一一个在中国和国际范围同步开展中重度溃疡性结肠炎3期临床研究的S1P受体调节剂。根据已公布的2期研究数据显示，Etrasimod针对中重度活动性溃疡性结肠炎起效迅速，显著和持续改善临床缓解率和黏膜愈合率，同时具有良好安全性和耐受性。该研究目前正在全球46个国家的家研究中心同步开展，在中国处于患者招募阶段。医院参与了该项研究，目前正在在招募患者。
关于临床试验你想知道的那些事儿
1.什么是药物临床试验？
临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。
尽管已经有许多不同作用机制的药物应用于溃疡性结肠炎的治疗，但是迄今为止许多患者仍未达到治疗目标。现有治疗不论是在诱导疾病缓解，维持疾病和黏膜愈合，还是在药物耐受性、药物经济学以及使用方法等均存在一定的局限性。全球很多科研人员一直致力于溃疡性结肠炎的科学研究，期待能找到更有效，更安全，副作用更小的治疗方法，以满足广大的尚未被满足的医疗需求。
在一个新药或者一种新疗法获批之前，它们必须要经过一系列临床试验。临床试验是评价治疗效果和安全性的有组织的研究。一般分为4个阶段：
1期试验：首次在人体身上测试一种研究药物，在少量健康人中开展，以评估药物的安全性，确定安全剂量范围，并确定副作用。
2期试验：对具有特定疾病的较多患者应用研究药物，确定有效性和安全性。
3期试验：1期和2期试验在健康人和患者的有效性和安全性得到确定后，数百到数千的患有特定疾病的患者参与3期研究，进一步确定研究药物的安全性和有效性。经过这一步骤的研究并经过国家药监部门批准后，药物可以正式上市供患者使用。
4期试验：一种药物可供处方应用后，进一步收集信息，以评估药物风险、疗效和使用情况。
2.我是否要参加新药临床试验？
一般临床试验都会有详细的入组标准和排除标准，试验方案中对于受试者有明确的标准要求，称之为受试者的合格标准。只有完全符合标准的人群，才可以参加该项临床试验。因此，临床试验并不是人人都可以参加的，只有满足试验设计的患者才可以，这是必须具备的条件。
要做出这个决定，您需要充分了解这项试验以及试验药物。所有的临床试验都是获益和风险并存的。目前溃疡性结肠炎的治疗方案已经取得了如此多的进展都是基于之前的患者参与临床试验得出的结果。
3.我想了解一下这个研究药物的情况，是否曾经应用于溃疡性结肠炎患者？
该药已经在美国、加拿大、德国、中国等18个国家完成8项健康志愿者中的1期临床试验，1项针对中重度溃疡性结肠炎患者的2期临床试验。截至目前，已有超过名受试者服用了Etrasimod。根据已公布的2期中重度溃疡性结肠炎临床研究数据显示，2mgEtrasimod具有良好的有效性，安全性和耐受性。目前正在全球个研究中心同步进行针对中重度溃疡性结肠炎治疗的3期临床试验。
4.参与本研究我会有什么获益和风险？
获益：
——精心设计和规范执行的临床研究
——在新的治疗方法广泛应用前，即可接受该治疗方法
——在研究期间接受所在医疗机构顶级团队的诊疗
——为医学研究贡献一份力量，进而帮助他人
风险：
——实验性治疗的副作用可能会让人感觉不适
——实验性治疗可能对参与者没有疗效
目前炎症性肠病患者的诊断及治疗，都还远未达到预期。因此为了未满足的医学需求，只有不断地去探索，尝试，才能在不断研发的候选药物中，帮助患者找到适合的治疗方案，完善治疗策略，减轻疾病带来的痛苦，早日实现治疗目标。
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