来源于《中国临床药理学杂志》，，36（8）
复发性阿弗他溃疡新药临床试验设计的考虑
吴艳，刘炳林
(国家药品监督管理局药品审评中心，北京)
复发性阿弗他溃疡(ＲAU)是临床最常见的口腔黏膜病，居口腔黏膜病首位，以溃疡反复发作、溃疡局部表现为红、肿、凹、痛为主要特征，俗称复发性口疮、复发性阿弗他口炎、复发性口腔溃疡。本病周期性发作，但又有自限性，根据临床表现可分为轻型ＲAU、重型ＲAU、疱疹样ＲAU。轻型极为常见约占ＲAU的80%，好发于角化较差区域，边缘光整，基底柔软，中心凹陷，周围红晕，表面可覆有黄色纤维素性假膜，溃疡小，数枚或数十枚。重型溃疡单发，直径大于1cm，好发于黏膜腺体丰富区域，深及黏膜下层或肌层，周围红肿，边缘隆起，基底偏硬，愈合后留有瘢痕，溃疡可数月不愈。疱疹样ＲAU又称口炎型口疮，溃疡小，直径约2mm，不超过5mm，溃疡数目多，可达数十个，邻近溃疡可融合成片，黏膜发红充血，疼痛较重，可伴有头痛、低热、全身不适症状。该病有明显的复发规律，并有初期、峰期、后期、愈合期、间歇期、复发期的周期性变化病程，且病情严重程度、间歇期和持续时间存在明显的个体差异。ＲAU发病原因尚未十分明确，目前多认为免疫、遗传和环境可能是ＲAU发病的“三联因素”，即遗传背景与适当的环境因素相遇，引发异常的免疫反应出现ＲAU特性病损。本病的发病率10%～25%。女性患病率高于男性。目前，ＲAU尚无特效疗法，以对症局部治疗为主。本文根据该适应症的临床特点和新药临床试验的基本要求，结合近期申报的新药临床试验设计情况，对ＲAU的新药临床试验设计的技术要求提出以下考虑，供探讨。
1临床定位的考虑由于ＲAU病因及发病病机尚不明确，目前国内外还没有根治ＲAU的特效方法，因此ＲAU的治疗以对症治疗为主，并将缓解疼痛、促进溃疡愈合、延长复发周期作为治疗目的，新药研发的临床定位和研究目的主要包含以下3个方面:
1.1缓解局部疼痛
疼痛是ＲAU影响生活质量的最主要症状，临床上普遍认为对该症状的治疗具有临床价值。但考虑到疼痛的原因是因为溃疡引起，因此，针对ＲAU疼痛缓解的药物，要求在止痛的同时，不能对创面愈合产生不利影响(如愈合时间延长等)或增加其它安全性的风险。
1.2促进溃疡愈合
ＲAU作为发作性的自限性疾病，现有的治疗，特别是局部用药治疗主要目的是促进溃疡愈合。是目前该类药物最常见的临床定位。
1.3减少发作频率或延长复发周期
由于ＲAU为反复发作性疾病，因此，减少发作频率或延长复发周期也具有重要临床价值。但该类临床定位需很长的研究周期，临床试验存在一定的难度，目前尚无针对此临床定位开展新药研究，本文不将其作为讨论的重点，不展开叙述。
2试验设计关键点的考虑2.1疾病诊断
ＲAU属于目前医学界认识较为成熟的疾病，近年来对该疾病的病因、病理、临床表现、诊断和疾病分类、分型等认识变化不大，但新药的临床试验也应该选择最新公认一致的诊断标准和分型标准。并注明诊断标准的来源，如果是中药新药，还应根据药物的功能选择合理的中医证型。
2.2受试人群
临床研究过程中需结合药物特点及临床定位选择合适的受试人群，由于ＲAU分为轻型ＲAU、重型ＲAU、疱疹样ＲAU，并且轻型ＲAU最为多见，因此，一般可以仅选择轻型ＲAU为药物研究的目标适应症，如果选择多个类型，由于不同类型差距较大，临床试验需要分开进行，分别设计。
由于ＲAU为复发性疾病，因此，纳入人群需要在纳入前有反复发作的病史记录。如果临床定位是减少发作频率或延长发作周期者，纳入前需要有较长的导入期和相对稳定的发作频率和周期，选择合理的发作频率和发作周期，既能够反映临床实际人群情况，又可以减小临床试验难度。
本病为自限性疾病，并且一次发作的总体病程不长，因此需注意入组病程的合理限定，如:①入组病程过长则难以观察到药物的实际疗效，一般以病程不超过24～48h为宜;②对入组病情也需要进行合理限定，如溃疡大小、溃疡数目、疼痛程度VAS评分等;③若临床定位为缓解疼痛症状的VAS评分变化，一般纳入时其疼痛的评分不应少于4分，并且还应注意疼痛是静息痛还是激惹痛，一般应该选择激惹痛更为合适。无论是定位于促进溃疡愈合还是缓解疼痛，纳入病情过轻，对于自限性疾病而言，并不利于疗效的评价，也不能代表临床上的实际患病人群。
试验过程中为保护受试者的安全一般需排除病情较重的疾病类型，同时排除和目标适应症易混淆的疾病和影响有效性评价的其他因素，以下情况一般建议排除:①口炎型及重型口疮;溃疡位置不利于观察及测量的;可能影响疗效判定的情况，如冠周炎、急性牙髓炎、急性根尖炎等;②溃疡伴有创伤因素、癌症或药物引起的溃疡，合并其余免疫性疾病者，如溃疡性结肠炎、克隆氏病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等;③试验前两周内用过影响疗效评价的药物，包括各种免疫制剂;④24h内使用过止痛药或可能影响观察疼痛疗效的药物，如:镇静剂、抗过敏药等;⑤有严重系统性疾病或脏器损伤的患者。
上述受试者的选择是基于一般情况下的考虑，在具体临床试验中，可根据药物的临床实际疗效特点和适用人群进行科学合理的规定。
2.3对照药的选择
该适应症的临床研究一般选择安慰剂做对照。ＲAU的治疗药物多为外用制剂，若选择阳性药做对照很难做到双盲设计。因为本疾病属于自限性疾病，以患者对临床症状体征评价为主要临床终点，若选择阳性药做非劣非劣效设计，非劣效界值难以确定，故不推荐使用阳性药做对照。
2.4疗程及观察时点的设置
不同的临床定位，其疗程设计不同，针对缓解疼痛的临床评价，应该有疼痛起效时间，疼痛缓解时间等，因此，其临床观察的疗程应该根据患者疼痛消失的情况合理设计，针对患者前期疼痛较为明显的情况下，为观察疼痛起效时间，观察时点应该尽量密集。
定位于促进溃疡愈合的药物，疗程的设计则需结合疾病特点和临床试验终点合理设计。根据相关文献提示，ＲAU自然愈合所需时间为10～14d，如果以溃疡愈合时间为主要终点，疗程设计需合理，疗程过长很难说明是疾病自身痊愈还是药物的作用。观察溃疡愈合时间一般建议治疗结束后尽量设置足够长的观察时间，以便观察到尽可能多的受试者溃疡愈合天数。
2.5合并治疗和用药
合并治疗是受试者在临床试验期间因疾病治疗需要同时进行的治疗方法，合并用药必须预先规定，否则会严重干扰临床试验药物有效性和安全性评价，应尽量避免使用影响受试药物有效性的药物或治疗方法，如镇痛药、皮质类固醇药、非甾体抗炎药、阿司匹林，抗生素、维生素、微量元素、叶酸、免疫抑制剂及其他与本病治疗相关的药物;含有治疗作用的漱口液、含漱剂、牙膏、凝胶等;治疗口腔溃疡的中成药或汤剂、含片、散剂等;具有清热解毒、敛疮生肌功效的中药;局部封闭、激光治疗等。疼痛是ＲAU主要症状，若出现无法耐受的疼痛，应该有应急治疗方案的预先规定，对于可以使用应急药物的病情标准、使用的药物种类、用法用量、疗程等均需详细的体现在合并用药规定中，并要对合并影响疗效评价药物的统计学处理方法进行预先设定。
2.6疗效评价指标及评价标准
疗效评价指标和标准的设置需结合疾病特点和临床定位来确定。针对延长复发周期的临床定位本文不展开讨论，本文仅讨论创面愈合及疼痛缓解的疗效评价指标和评价标准。
促进溃疡愈合的临床定位，评价指标使用较多的是溃疡愈合率和溃疡愈合时间，推荐使用规定时间点的溃疡愈合率做为主要疗效指标，该指标混杂因素较少，能够较好的反映溃疡愈合情况，但需对研究药物的疗效特点充分了解，若设置的疗效评价时间点过早有可能会出现评价时药物尚未起效的可能性，疗效评价时间点设置过晚，难以和安慰剂做出差异。创面愈合时间虽也可反映溃疡愈合情况，但是需在规定疗程以外设置足够长的观察期，并且需要尽量多的观测时间点(如每天2次)，以便观察到尽可能多的受试者溃疡愈合情况，增加了临床试验的质量控制难度。另外，无论创面愈合率还是创面愈合时间作为主要疗效指标，均需要预先定义好溃疡愈合的定义。
缓解疼痛的临床定位，可以同时评价静息痛和激惹痛，但须事先明确以哪一种疼痛为主。可将疼痛消失或缓解时间作为主要疗效评价指标，不建议使用疼痛前后减分值作为评价方法，由于本病为自限性疾病，随时间推移溃疡逐渐愈合，溃疡愈合疼痛可自然减轻，采用前后减分值的方法，很难说明药物的疗效。
使用疼痛缓解作为主要疗效指标，需要预先定于好疼痛缓解的标准，同时，为了增加准确性，需要增加患者记录疼痛变化的次数，建议每天记录不要少于2次。
其他次要疗效指标可根据药物特点合理设定，需要特别注意的是疗效评价标准中，无论是主要疗效指标，还是次要疗效指标，均需明确明确其相关的定义。
2.7受试者日记卡的设置
ＲAU的疗效评价以患者的体征和症状为基础，若依靠访视点受试者对症状和体征的回忆进行评价可能会存在偏倚的情况，因此，针对受试者回忆不足且某些信息应及时掌握，需设置受试者日记卡，由受试者来记录每天症状和体征(疼痛和溃疡愈合情况)，为减短患者回忆的时间，记录的频率每天最好不少于2次，为满足评价的需求，日志卡的设置一般需满足以下几点:需有受试者的签名;需有合并用药和不良事件的填写处;若观察溃疡愈合时间则日志卡设置观察日期需足够长;对于疼痛的记录需包含静息痛和激惹痛两个方面的内容(需要预先对静息痛和激惹痛做出定义，并告知患者);需在日志卡中详细说明记录方法，如记录的时间点，次数，记录内容是回顾一段时间内的整体情况还是这段时间内最严重情况、或者是记录时的即刻症状等(疼痛一般要求记录最近时间段内最重的情况，溃疡愈合一般按观测时间点的情况为准)。研究者需对受试者认真进行培训，一定要让受试者如实、准确、及时的记录日志卡中的相关信息。对溃疡愈合等客观体征的情况，还可以在受试者访视时有研究者对受试者前一次的记录进行确认，如果研究者在访视复查时溃疡结果与受试者结果不一致，应该记录下来，并预先确定好合理的处理意见。
2.8质量控制
该适应症的临床研究采用与疾病相关的症状和体征为疗效评价指标，主观性较强，且直接影响试验的结果的可靠性，需