作者：春兰秋桂
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近年来，含蒽环类药物的化疗联合利妥昔单抗治疗方案改善了滤泡性淋巴瘤（FL）患者的预后。但目前FL仍无法治愈，所有患者终将面临复发或难治。因此，如何为复发或难治性FL（R/RFL）患者制定合理的治疗策略显得尤为重要。本文旨在梳理R/RFL的治疗原则，供大家参考。R/RFL患者治疗前需要明确的细节
对于FL患者，在怀疑疾病进展或者复发时，建议行PET/CT扫描检查，选择异常摄取值最高的病灶部位进行重新病理活检，排除侵袭性淋巴瘤转化。另外，对于复发的进展期FL患者，同样需要先判断患者是否具体治疗指征，对于低肿瘤负荷且无治疗指征的患者，可以选择观察等待。
R/RFL患者挽救诱导治疗方案选择策略
对于局限期R/RFL患者可选择低剂量受累野放疗（ISRT）。对于全身性R/RFL患者，挽救诱导治疗方案的选择取决于既往治疗方案、既往治疗的疗效和既往治疗反应的持续时间以及复发的时间。如果患者为早期复发（12-24个月），首选非交叉耐药再诱导化疗方案，例如CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）后选择含苯达莫司汀的化疗方案，反之亦然。其他包括基于氟达拉滨、铂类或烷化剂的化疗方案也可选择。
R/RFL患者是否应当使用利妥昔单抗？如果患者既往使用的含利妥昔单抗的方案实现了6-12个月的缓解持续时间，则应在挽救诱导治疗中添加利妥昔单抗治疗。而对于既往治疗明确为利妥昔单抗难治或既往使用含利妥昔单抗的方案后，缓解持续时间＜6个月的R/RFL患者，可使用新型抗CD20单克隆抗体奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（后续予以奥妥珠单抗维持治疗），与苯达莫司汀单药治疗相比，两者联合可改善患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[1]。
有临床研究结果显示，在复发性FL患者中，来那度胺联合利妥昔单抗（R2）方案较利妥昔单抗单药治疗，在患者的有效率和PFS方面显著获益，且OS也有改善趋势[2]。因此，对于R/RFL尤其是一线化疗后仅获得短暂缓解的患者，挽救诱导治疗方案可选择R2。对于伴有合并症的不适合化疗的老年R/RFL患者，可以选择放射免疫疗法。
对于晚期复发（＞24个月）的R/RFL患者，可以采取原诱导治疗方案，另外也可以采取较为缓和的治疗方案,例如R2方案。而对于肿瘤负荷较高、乳酸脱氢酶水平升高等的患者，可采用非交叉耐药的二线诱导治疗方案，如苯达莫司汀联合利妥昔单抗等。
一项评估磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制剂idelalisib治疗R/RFL患者的II期临床研究结果证实了idelalisib的有效临床活性，但是受到治疗相关副反应如感染、迟发性结肠炎和肺毒性的影响[3]。因此，强烈建议在使用idelalisib时进行抗感染预防和巨细胞病毒监测。近年来，包括B细胞信号传导途径抑制剂和其他靶向药物在内的新方法已在II期研究中显示出活性，但迄今为止，其益处尚未在随机III期研究中得到证实。靶向CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，可使得部分R/RFL患者获得长期缓解，但由于其治疗相关的毒性，这种方法目前仍仅适用于发生侵袭性淋巴瘤转化的患者。
R/RFL患者巩固/维持治疗策略
根据既往研究结果[4]，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）可延长R/RFL患者的PFS，且有延长OS趋势。因此对于适合移植的R/RFL患者在挽救性诱导治疗有效后应考虑ASCT巩固治疗，尤其是对于既往接受含利妥昔单抗的方案治疗后首次缓解时间较短（2-3年）的患者。另外，对于上述患者ASCT巩固治疗后，再予以利妥昔单抗维持治疗可进一步改善患者的PFS[5]。针对极少部分特殊的年轻R/RFL患者，如早期复发或难治性患者，以及复发风险高或ASCT后复发的患者，可考虑减低剂量预处理方案的异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）有望使患者获得治愈。
系统性的荟萃分析显示[6]，即使在使用含单克隆抗体方案进行挽救诱导治疗的R/RFL患者中，后续给予利妥昔单抗每3个月1次（持续2年）维持治疗，患者仍具有良好的耐受性，且能显著延长患者的PFS和OS。然而，对于那些在一线治疗中已经接受过单克隆抗体维持治疗的患者，在二线治疗中是否仍能使用单克隆抗体维持治疗，目前缺乏相关的研究数据，暂不推荐。
参考文献：
1.ChesonBD,ChuaN,MayerJ,etal.Overallsurvivalbenefitinpatientswithrituximab-refractoryindolentnon-hodgkinlymphomawhoreceivedobinutuzumabplusbendamustineinductionandobinutuzumabmaintenanceintheGADOLINstudy.JClinOncol.;36(22):-.
2.LeonardJP,TrnenyM,IzutsuK,etal.AUGMENT:aphaseIIIstudyoflenalidomideplusrituximabversusplaceboplusrituximabinrelapsedorrefractoryindolentlymphoma.JClinOncol.;37(14):-.
3.GopalAK,KahlBS,deVosS,etal.PI3Kdinhibitionbyidelalisibinpatientswithrelapsedindolentlymphoma.NEnglJMed.;:-.
4.CasuloC,ByrtekM,DawsonKL,etal.Earlyrelapseoffollicularlymphomaafterrituximabpluscyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,andprednisonedefinespatientsathighriskfordeath:ananalysisfromthenationalLymphoCarestudy.JClinOncol.;33:-.
5.PettengellR,SchmitzN,GisselbrechtC,etal.Rituximabpurgingand/ormaintenanceinpatientsundergoingautologoustransplantationforrelapsedfollicularlymphoma:aprospectiverandomizedtrialfromtheLymphomaWorkingPartyoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation.JClinOncol.;31:-.
6.VidalL,Gafter-GviliA,SallesG,etal.Rituximabmaintenanceforthetreatmentofpatientswithfollicularlymphoma:anupdatedsystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedtrials.JNatlCancerInst.;:-.
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