一名10岁的男孩因为间歇性腹部绞痛和发烧而至该院胃肠病门诊部就诊。约3周前患者出现间歇性发热（39.7℃），同时腹部和脐下腹部发生痉挛，没有呕吐症状。他每天有一到两次大便，大便偶尔有便血现象，因为该病，男孩已经有2周半不能去学校上学，在本次就诊前2天，他因医院急诊科就诊。在本院随访2周的时间内，体重有明显减轻。检查结果外周血的电解质，葡萄糖，白蛋白，淀粉酶，脂肪酶和尿素氮正常，乳糜泻与EB病毒感染测试全部为阴性。腹部和骨盆CT检查显示在肝弯曲处的一段结肠壁呈现中度增厚，且临近的肠系膜淋巴结肿大（最大的直径为1.2cm），且周围没有脂肪。没有肠梗阻或任何其他节段的肠壁增厚。阑尾是正常的，没有炎症。疾病史患者幼年存在间歇性，轻度，自限性腹痛，并经常腹泻，一直以为是乳糖不耐受引起的，偶尔头痛，但无关节疼痛或口腔溃疡。小时候经常发生急性咽炎，在19个月龄时进行了扁桃体切除术和鼻窦手术。疫苗接种全部按时完成，没有服用药物，无过敏原，与父母同住。家族史患者父亲患有高血压和高胆固醇血症，其父亲的表弟患有有克罗恩病，来自父系的一个前辈与曾祖父分别在60岁与65岁患有结直肠癌，外婆与奶奶都有2型糖尿病，其他亲属还有心脏疾病。鉴别诊断10岁的男孩患有急性腹痛、间歇性发热和体重减轻的发病原因很多。有些疾病可以根据检测结果直接排除，比如肝炎、胰腺炎、溶血性尿毒症；根据疼痛位置，尿分析和CT和超声检查的位置，判断泌尿系统疾病和胆囊炎不太可能；应该考虑阑尾炎，但正常阑尾外观的影像学检查、没有相邻的炎症和液体收集排除了这种诊断。IgA相关性血管炎也需考虑。CT检查结果缩小了鉴别诊断的范围，能够引起肝弯曲处的结肠壁呈现中度增厚及相关淋巴结肿大的疾病主要有克罗恩病、肠套叠、感染与癌症。克罗恩病大约四分之一的克罗恩病患者在18岁前确诊，该病主要影响青少年与成人，炎症反应可以发生在肠道的任何区域，大约有10%发生在结肠。根据影像学研究，肠壁由于跨壁炎症经常出现增厚的想象，瘘与肿块也会出现。克罗恩病病人经常有急性或慢性的腹部疼痛或肠梗阻，本例病人的临床表现与克罗恩病比较相似，但是克罗恩病在肝弯曲处的肠壁增厚很不常见。肠套叠儿童患有肠套叠表现为腹部绞痛、便血、包块。回盲部肠套叠是最常见的类型，该患者年龄大于常见肠套叠病人的确诊年龄，80%-90%的肠套叠病人确诊年龄在6个月到3年。本例患者不太可能是肠套叠，因为虽然肝弯曲处的肠壁增厚但是回肠和盲肠却没有问题，没有腹部绞痛及CT上的典型图片都不支持肠套叠。感染一些胃肠道感染会引起腹痛但不腹泻。儿童食用不干净的肉类会感染耶尔森菌（Yersiniaenterocolitica），表现为血性腹泻，腹痛，发热和呕吐，但是临床主要的症状主要为右下腹部的腹痛与发热，因此与急性阑尾炎经常难以区分。该病人没有暴露或接触病毒或细菌流行地区，而且CT检查结果也不支持感染。胃肠癌非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma）的成年病人的胃肠道经常被破坏，患有原发性非霍奇金淋巴瘤的儿童很少影响结肠，但可能表现为回盲肠套叠，CT可能显示为右下腹部的团块和相邻淋巴结病，这与本例病人的临床表型比较相似。儿童患有结直肠癌非常罕见，溃疡性结肠炎特别是全结肠炎是癌症的重要风险因素，但是这个男孩完全没有溃疡性结肠炎。也许遗传性肿瘤综合征可以解释儿童患有肿瘤的病因，家族性腺瘤性息肉病综合征（familialadenomatouspolyposissyndrome）是由5号染色体上的APC基因的生殖系突变所引起，在病人的结肠与小肠壁上有许多腺瘤性息，携带该基因突变的个人在50岁之前有90%将发展为结肠腺癌，儿童患有结肠腺癌的案例也有文献报导。林奇综合征（Lynchsyndrome）是由生殖系中DNA修复相关基因突变所导致，成人结直肠癌病人中约3%是由于林奇综合征引起的。另外也有报导儿童胃肠癌是由于MLH1基因突变所导致。在本例病人中，逐步严重的腹痛、发热、体重减轻、便血及肝弯曲处的肠壁增厚，这些临床症状都与胃肠癌比较相符。进一步检查为了进一步确诊，对病人进行了上腔镜和结肠镜检查，上腔镜检查正常，结肠镜发现从直肠到横结肠的中部的粘膜有明显的结节，并且在肝弯曲处发现超过50％管道直径的溃烂肿块。（黄色为肿瘤，黑色尖头为管状腺瘤）初步诊断：胃肠癌，最有可能是胃肠癌里面的非霍奇金淋巴瘤或结肠腺癌。病理对肿块的活检标本检查显示为侵入性，分化不良的腺癌。CDX2的免疫组织化学染色呈阳性，支持肿瘤的原发性胃肠道起源。随后，进行小节结肠切除术，并且对结肠的全面检查显示出肿瘤最大尺寸为8.2cm。肿瘤侵入粘膜下组织，临近的一个淋巴结为阳性。因此这个结肠腺癌根据美国癌症分期系统联合委员会的标准被划为3期（pT3N1a）。另外还发现有10个小的管状腺瘤分布在结肠的其他部位。因为结肠腺癌在儿童中非常罕见，因此有必要扩大鉴别诊断的范围，包括家族性腺瘤性息肉病综合征、MUTYH相关性息肉病及林奇综合征。该院常规检查林奇综合征，所以对林奇综合征的结肠腺癌的病理检查很精通。对该病人标本进行4个DNA错误修复蛋白（MLH1,PMS2,MSH2,andMSH6）的免疫生化检测，这四个蛋白会形成异二聚体复合物，一般来说一个基因有突变，其他的蛋白也会受影响，结果发现MLH1，MSH2和MSH6完全正常，而肿瘤及正常组织PMS2表达都缺如。（下图E显示病人PMS2表达缺失）因为正常组织是阳性对照，既然病人的正常组织都完全没有表达，所以初步判断可能是PMS2染色实验失败，不能判断病人的PMS2基因突变。但是任何事情都有例外，如果PMS2基因存在两个突变的话，那就有可能PMS2蛋白缺失，而它的搭档MLH1表达正常，而且2个突变的话也能解释为什么该病人在8岁就患病。微卫星不稳定实验因为免疫生化的结果没有定论，下面进行微卫星DNA不稳定实验，分别提取病人肿瘤组织和正常组织的DNA，对10个微卫星位点进行PCR扩增，通过对肿瘤组织相比正常组织是否存在微卫星长度的改变，来判断DNA错误修复相关基因的功能是否正常。结果显示10个位点中有5个位点存在不稳定，并且肿瘤组织相比正常组织有30%的位点被判断为高度不稳定，此结果提示该病人由于错误修复能力不足而引起结肠腺瘤。遗传咨询病人被推荐遗传咨询并评估风险，该病人的遗传图谱如上（右下角黑色代表结肠癌，右上角黑色代表其他癌症），孩子父母为非近亲结婚，当询问孩子是否存在皮肤病变时，母亲回答病人的后背与大腿有2个棕色斑点，母系亲属无结肠癌病史，父系来源的一个前辈与曾祖父分别在60与65岁患有结肠癌。鉴于孩子的发病年龄与临床表型，推荐进行遗传性结直肠癌的基因检测。基因检测病人在PMS2基因上发现两个致病位点，其中一个变异来自父系，为缺失一个碱基导致移码突变，另一个变异来自母系，为9号到15号外显子的缺失。PMS2这种隐性遗传模式导致的疾病称为构成性缺陷修复缺乏症（CMMRD）（最新NCBI称为Turcot综合征）管理和后续行动在该院进行确诊的儿童癌症患者都会进行心理评估，作为评估的一部分首先是了解病人对疾病诊断和治疗方案的熟悉程度。病人说他知道自己患有结肠癌并进行化疗以杀死残余的肿瘤细胞，而且他非常愿意知道接下来的治疗方案，病人没有表现出抑郁或焦虑。当他知道为什么会疼痛长达一个月时，他反而觉得很慰藉（relief）。通过培养孩子的优势和能力，我们可以帮助他们更好地管理疾病的压力。在他在心理评估期间，在学校表现很好，喜欢玩曲棍球和视频游戏，并与他父母和祖父母保持非常密切的关系。他已经与朋友和学校同学分享了自己的诊断结果，并希望与大家保持联系。通过在住院期间提供适合年龄的活动并保持与学校的联系，我们能够帮助他情绪稳定。讨论林奇综合征主要影响成人的结直肠癌与子宫内膜癌，与林奇综合征不同，CMMRD主要差异在癌症发病谱和发病年龄。根据大样本研究统计，包括例患者，神经系统癌症病人有81例（占比55%）中位发病年龄在9岁，结直肠癌病人有59例（占比40%）中位发病年龄为16岁，血液癌症有48例（占比33%）中位发病年龄在6岁，大于60%的CMMRD患者在皮肤上都会有棕色的胎记（这与1型神经纤维瘤比较像），另外三分之一的CMMRD患者都会检查出结肠腺瘤。大部分的林奇综合征都是由于MSH2或MLH1发生生殖系突变，只有10%是由于PMS2基因突变引起，与此对比的是，CMMRD有超过50%的病人都是PMS2基因发生双突变，正如本例病人一样。治疗与家族遗传咨询有证据表明服用阿司匹林可以降低林奇综合征患者的癌症发病率，因此该病人同样推荐服用阿司匹林。化疗方案：对FOLFOX6方案略微修改，包括12疗程的氟尿嘧啶和奥沙利铂联合用药。目前已经执行该方案1.5年，情况不错。家族遗传刚开始，病人父母对家族史一无所知，当病人基因检测确诊后，外婆进行了体检发现有异常并将通过结肠镜检查，孩子的基因检测结果对家族里的其他人有很明确的指导（重点是结直肠癌与子宫内膜癌）。最终诊断男孩患有PMS2基因双突变引起的构成性缺陷修复缺乏症（CMMRD）并处于结肠腺癌三期
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