炎症性肠病（inflammatoryboweldisease,IBD）主要包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）和克罗恩病（Crohndisease,CD）。UC是发生于结肠的慢性、异质性炎性疾病，累及范围远至直肠，近至结肠近端，其发病原因不明，临床表现主要特点是反复、迁延、病程长，被世界卫生组织列为难治疾病。全球范围内包括中国，发病率和患病率呈上升趋势。8%-14%的UC病人有炎症性肠病家族史，其一级亲属患同样疾病的风险较一般人群高3倍。UC患者患结肠癌的风险明显高于普通人群，且发作越频繁、发作程度越严重及患病时间越长其患结肠炎相关结肠癌（CAC）风险越高。CAC、家族性结肠癌和散发性结肠癌是结肠癌（colorectalcancer,CRC）的主要分类。CAC患者前期均有溃疡性结肠炎病史，且发病机制、病理表现及治疗方式和治疗反应与其他两类结肠癌均有明显不同。癌症发生发展是一个连续的、进展进化的过程。而DNA损伤和修复失败是癌症发生的主要原因之一。大量基础实验研究提示炎症与癌症关系密切，但既往研究大多聚焦于炎症诱导的细胞基因组的直接损伤和基因沉默：结肠炎可以导致强烈的遗传毒性反应（genotoxicresponse）；多种炎性细胞，如活化的巨噬细胞和中性粒细胞会产生大量的活性氧和活性氮介质，这些活性分子是活性很高的致突变物质；结肠炎可以导致强烈的表观遗传毒性，在CAC中很多抑癌基因被组蛋白甲基化、DNA甲基化等表观遗传学修饰沉默，如APC和INK4a。机制上，结肠炎活动期产生的炎症细胞因子，如IL-22、IL-6可以活化DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3。为了全面理解结肠炎进展为结肠癌背后的机理，炎症状态下细胞内在的DNA损伤修复能力有无变化、如何变化及对癌变的影响亟需研究。
年2月9日，北京大学医学部系统生物研究所游富平课题组、医院生殖中心李默研究组医院武爱文课题组在Iscience在线发表题为“SuppressionofELF4inulcerativecolitispredisposeshosttocolorectalcancer“的研究论文，报道了ELF4通过启动DNA损伤修复通路进而抑制CAC的发生，并且鉴定出蒙脱石能够用于预防CAC的发生，加深了对于CAC发生的认识并为CAC预防提供了一个可能的措施。
在这项研究中，研究者首先发现在结肠炎病人和CAC病人肠道组织中ELF4表达下调，并且在正常老鼠使用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的肠炎模型和标准AOM-DSS诱导的肿瘤模型中复现了该现象。而Elf4缺陷鼠表现出对DSS以及AOM-DSS的高敏感性。即使在不给予AOM处理的情况下，三个周期的DSS处理同样能够诱导Elf4缺陷鼠产生结直肠肿瘤。
鉴于上述结果及CAC患者前期均有溃疡性结肠炎病史，研究者推测UC患者中ELF4被表观抑制，而这种抑制将会导致宿主细胞难以正常修复突变的DNA序列，进而累积成CAC。首先研究者预测了ELF4基因的甲基化位点，发现在其启动子区有一个甲基化岛，通过针对该序列进行甲基化修饰测序，发现在UC患者及CAC患者肠道组织中，ELF4启动子区域甲基化水平显著高于对照组，并且在DSS诱导的老鼠肠炎模型中同样验证了该发现。并且研究者发现ELF4启动子区域的甲基化修饰是由甲基转移酶DNMT1介导的。为了进一步研究ELF4抑制导致CAC高发的下游机制，研究者采用二代测序技术对DSS诱导的野生型老鼠和Elf4缺陷鼠肠道炎性组织RNA表达谱进行分析。在Elf4缺陷鼠中，除了大量炎症相关通路的富集，研究者同样发现了DDR通路相关基因的显著下调。实验表明ELF4缺失导致细胞发生更加严重的DNA损伤。进一步的机制研究表明，ELF4通过PARP1的PARylation，转录调节DDR相关基因H2AX和TAOK3表达，进而促进DNA损伤修复；而ELF4的表观抑制将会导致DDR相关基因的下调进而导致细胞DNA损伤累积的增加。
通过对于纳入病人的病史进行分析，研究者发现了一种可能用于防治CAC的药物蒙脱石。蒙脱石是临床的一种用于治疗小儿腹泻的常用药，而研究者发现口服蒙脱石能够显著上调炎性组织中ELF4的表达。并且蒙脱石处理，使得ELF4启动子甲基化水平降到正常的水平。而进一步的老鼠AOM-DSS肿瘤模型表明口服蒙脱石能够降低肠道肿瘤的发生。
总之，该研究表明ELF4作为一个重要的DDR相关基因转录因子，其表观抑制将会导致DNA损伤的累积增加进而诱导发生CAC；而临床药物蒙脱石能够有效上调炎性组织中ELF4的水平并且可能作为一个药物用于预防CAC的发生。
北京大学基础医学院博士生杜鸿强、夏华微和刘通通为该文的共同第一作者，北京大学医学部系统生物研究所游富平研究员、医院生殖中心李默研究员医院武爱文主任医师为通讯作者。
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