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-02-16
背景：
芳香烃受体(AHR)是一种配体激活的转录因子，最初被鉴定为二恶英的受体。近半个世纪以来，AHR被认为是多种生理配体的受体，在健康和疾病中发挥着重要作用。
简介：
年2月，来自美国麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的FranciscoJ.Quintana教授课题组在CellMolImmunol杂志上发表题为“Thearylhydrocarbonreceptorandthegut–brainaxis”的综述[1]。在这篇综述中，作者讨论了AHR在肠脑轴中的作用及其作为免疫介导疾病治疗靶点的潜在价值。
主要结果：
芳香烃受体（AHR）。
在小鼠和人类中，AHR是一种长个氨基酸的蛋白质。它是由分别位于人类和小鼠的7号染色体和12号染色体上的基因编码的。Ahr启动子拥有几个富含GC-rich区域的转录起始位点，但没有TATA或CCAAT盒。这些富含GC的区域包含广泛表达的锌指转录因子的结合位点，包括Sp1和Sp3，这些位点似乎是AHR基础表达所必需的。AHR是basic-helix/loop/helixper-Arnt-sim(bHLH/PAS)家族转录因子中的一员。AHR的bHLH结构域负责DNA结合和二聚，稳定蛋白质和蛋白质的相互作用。PAS结构域包含两个亚结构域:PAS-a和PAS-b，前者是与其他蛋白质二聚的必要结构域，后者含有配体和热休克蛋白(HSP)90结合基序。
图1：AHR及其信号通路
AHR在免疫反应的调控中的作用。
通过对AHR的纯化和敲除小鼠(AHRKO)的产生，鉴定了AHR的多种生理作用。其中一个作用就是调节免疫反应。
AHR在黏膜组织和皮肤中的表达对炎症的调节作用
肠道上皮细胞与无数微生物代谢产物、污染物和饮食分子相互作用。AHR作为许多这些环境刺激的传感器，介导了它们对免疫反应的一些影响。AHR条件性敲出小鼠对啮齿柠檬酸杆菌感染的敏感性增加。此外，这些小鼠表现出肠干细胞分化缺陷，导致IECs恶性转化。相反，通过调节E3泛素连接酶Rnf43和Znrf3，膳食配体激活AHR抑制Wnt/β-Catenin信号通路，从而限制肠道干细胞增殖。AHR还控制着对抗肠道病原体的抗菌肽的表达。例如，再生胰岛衍生蛋白III(REGIII)β和REGIIIγ在使用益生菌衍生的AHR激动剂1,4-二羟基-2-环烷酸(DHNA)后上调，改变了微生物组，改善了葡聚糖钠硫酸盐诱导的小鼠结肠炎。
中枢神经系统炎症的调节
肠道和脑轴现在被认为是多种神经疾病病理的关键因素，包括MS及其实验模型EAE。在EAE和MS中，CD4+效应T细胞在周围被启动迁移到中枢神经系统，在那里它们被疾病控制中心和其他细胞重新激活，导致髓鞘破坏。此外，募集的T细胞分泌细胞因子，调节中枢神经系统常驻免疫细胞的活性，如小胶质细胞和星形胶质细胞。
在开创性的研究中，Wekerle和同事证明共生肠道菌群控制迁移到中枢神经系统的自身反应性T细胞，并引起炎症和组织病理。后续研究确定了与质谱相关的肠道微生物群的改变，并确定了参与调控效应T细胞和调节性T细胞的微生物组的特定成分。同样，最近有报道称，由共生菌群控制的抗炎B细胞将肠道迁移到中枢神经系统以限制MS中的组织病理。有趣的是，AHR控制B细胞抗炎活性。此外,控制肠道亚群的分化和稳定,AHR和AHR的口服受体激动剂尽管增加了myelin-reactiveTreg/Teff比和抑制EAE.这些发现表明,AHR信号会导致抗炎作用不仅存在共生的菌群在肠道也在其他组织,如中枢神经系统。
AHR在中枢神经系统感染中的作用。
微生物群与宿主建立了多种类型的关系，从互惠共生到寄生:前者，相互作用对两种生物都有利;在后一种情况下，这种相互作用只对寄生虫有利，而对宿主有害。作者讨论了AHR介导的微生物群与宿主的关系。
单核增生李斯特菌以胃肠道为目标，也能引起脑膜炎。在李斯特菌病的小鼠模型中，AHR缺失小鼠比WT小鼠表现出更高的死亡率，伴随更高水平的促炎细胞因子，减少ROS的产生和巨噬细胞的存活。寨卡病毒(ZIKV)感染已与严重后果相关，包括胎儿脑异常和格林兰Barré综合征。同样，最近有报道称寨卡病毒感染可触发宿主产生AHR激动剂。AHR激活可干扰IFN-i依赖的抗ZIKV免疫机制，这与之前的报道一致。AHR还干扰PML蛋白介导的内在免疫机制。
克氏锥虫是恰加斯病的病原，恰加斯病是中美洲和南美洲特有的一种慢性疾病，对心脏、食道、结肠和神经系统有长期影响。在恰加斯病的实验模型中，AHR的激活扩大了Treg成分，增加了寄生虫的复制。与这些发现一致的是，AHR缺陷小鼠表现出克氏疟原虫血症减少和以促炎症细胞因子产生为特征的免疫反应增强。相反，在刚地弓形虫感染的情况下，AHR缺乏由于促炎反应增加和IL-10产生减少而导致更高的死亡率。综上所述，这些发现突出了AHR在感染中的复杂作用:AHR可以限制免疫病理，但也可以被病原体利用来逃避免疫应答。
图2：AHR在中枢神经系统感染中的作用
AHR和中枢神经系统肿瘤。
基于其多重生理作用，AHR参与肿瘤发病机制并不奇怪。胶质母细胞瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，也是最具侵袭性的癌症之一，尽管采用标准的治疗，其中位生存期为15-18个月。Opitz等人报道，胶质母细胞瘤中的色氨酸2,3双加氧酶导致kynurenine的产生，kynurenine以自分泌的方式作用，增强肿瘤的侵袭性和复制。此外，Gramarzki等报道，胶质瘤细胞中的AHR驱动TGF-β的表达，提示AHR信号促进胶质瘤中的免疫抑制微环境。事实上，AHR的表达已在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中检测到，而TAMs占胶质母细胞瘤浸润细胞的30%以上。Takenaka等人最近表明，AHR激活可诱导胶质母细胞瘤TAMs的抗炎表型。此外，AHR在TAMs中驱动CD39的表达，从而促进CD8+细胞功能障碍(图3)。这些发现表明AHR在肿瘤免疫逃避中发挥作用，并强调了肿瘤细胞的内在功能，强调了其作为治疗靶点的潜力。
图3：AHR在胶质母细胞瘤中的作用
AHR作为治疗性免疫调节的靶点。
正如本文中简要讨论的，AHR信号对免疫应答有多种作用。基于小分子控制其活性的能力，AHR是治疗干预的潜在靶点。
在自身免疫性疾病方面，拉喹莫德和他匹那洛夫已被开发为靶向AHR的药物，用于治疗MS、银屑病和特应性皮炎。此外，将耐受性AHR激动剂和抗原与纳米颗粒共同递送到DCs提供了一种有吸引力的方法。这种基于纳米颗粒的方法是基于诱导树突状细胞的耐受性表型，同时负载疾病相关抗原，从而增强抗原特异性耐受性，而对非相关免疫应答的影响最小。这种方法导致treg(FoxP3+Treg和Tr1细胞)的扩张，从而抑制EAE中的炎症反应。
AHR信号通路受微生物代谢产物调控，对免疫应答有重要影响。因此，靶向治疗AHR不仅应考虑其对免疫应答的影响，还应考虑其在宿主微生物组关系中的重要作用，以及微生物组在自身免疫、癌症和感染中的多重作用。
图4：AHR感受器与免疫调节作用
结论和展望：
在它被鉴定出来50年后，AHR已经成为一种重要的免疫调节因子。因此，研究参与免疫调节的生理AHR激动剂的特性是很重要的，因为它们可能为开发新的免疫调节剂提供先导分子。此外，他们可能有助于鉴定配体特异性的下游效应的AHR信号治疗兴趣。在这种情况下，仍然有重要的需要来描述AHR信号的细胞特异性作用及其相关机制。
最后，AHR参与肠脑轴引发了新的研究问题，如下:(1)哪些微生物AHR激动剂到达CNS?(2)共生菌群的哪些成分产生AHR配体，它们在健康和疾病中是如何被调控的?(3)哪些外周细胞受周围共生菌群的诱导迁移到中枢神经系统并控制留驻细胞的活性?这些问题将指导未来的研究工作，并揭示AHR靶向治疗的新机遇。
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