ECCO会议报道:IBD精准医疗-当前经验和未来之路
年欧洲克罗恩病与结肠炎组织（ECCO）学术会议，于3月7-9日在丹麦哥本哈根举行。
一年一度的ECCO会议，是世界最著名的炎症性肠病学术盛会，每年都吸引着全世界超过名IBD专家和学者参加了此次会议。
在此次会议中，发布了大量IBD疾病相关的研究和进展，包括国际著名专家的学术演讲，和高质量的临床试验结果的发布。
请您跟随”情报官“的视角，来深入了解此次ECCO会议的学术前沿信息。
特别鸣谢以下专家对此次报道所提供的帮助
李玥（医院）
郅敏（医院）
朱良如（医院）
晁康（医院）
谭蓓（医院）
杨红（医院）
大会第三学术时段（Scientificsession）
精准医疗:目前的经验和未来之路
Precisionmedicine:Lessonstolearnandpathstothefuture
主题发言1：
什么是系统生物学？
Whatissystembiology？
DermotMcGovern（美国）
什么是系统生物学？系统生物学是复杂生物系统的计算建模（维基百科）
系统生物学是一种生物医学研究方法，通过将各个部分组合在一起，来理解更大的图景。这与数十年的还原论生物学形成鲜明对比，后者将整体问题分成碎片进行研究。
系统生物学是对生物系统的研究，涉及到DNA、RNA、蛋白质和细胞等关键因素之间的相互作用。
IBD的发病机制，受到基因(Genome)、环境(Exposome)、微生物(Microblome)和免疫功能(Immunome)的多重影响。因此，疾病的复杂性较高。
这种复杂性导致在临床实验中，不同药物的疗效数据存在较大差异。
首先，一起来看IBD相关的基因组研究。随着近年来研究的不断深入，IBD相关基因座（loci）的发现正在不断增加。
年一项研究报道了30个CD相关基因座，而年的一项研究找到了个IBD相关基因座。
研究者正在分析不同基因位点的关联，以构建IBD疾病相关遗传基因关系网络众多IBD相关基因组的数据，也进一步证实了遗传因素与IBD发病制剂之间的关系。
近期，一项纳入名CD和UC患者的研究，正试图在遗传学特征的维度，重新对IBD患者进行分型。
此外，通过全基因组多基因评分，研究人员正探索对个体进行基因组水平的评估，从而预测多种疾病的风险。
其次，环境是影响IBD的重要因素。影响IBD的环境因素众多，包括：孕期环境暴露、母乳喂养、饮食、社交互动、心理状态、现代生活方式、经济状况、教育程度、运动、地域、微生物、感染、抽烟、污染和气候等。
单独分析某个环境因素，都难以深入IBD的疾病本质。因为成群的“隐形“粒子包围了我们所有人。
人体时时刻刻都处于巨大的生物/非生物暴露中，这种环境暴露是多样的和动态的，受环境、空间和生活方式变量的影响。即使地理位置接近，每个人都可以拥有独特的个性化环境暴露。
第三，除了外部环境暴露之外，每个人都拥有一个内在的“宇宙“，那就是体内巨大而复杂的微生物群。
一个简单的例子，有研究发现人类毛囊中常见的真菌也存在于肠道内，在大多数情况下是无害的，但在某些具有某种基因组成的人中会引起消化道炎症反应。
近年来，兴起了“预测微生物学“的概念，是微生物群落、调控网络、蛋白质组学和代谢组学的交叉学科。
第四，重新认识人体免疫功能。系统免疫学，是利用信息学和多维度生物学研究方法，重新对免疫系统和功能进行分析
例如，一项研究确定了免疫系统中个受体和个配体之间的,个高可信度相互作用，从而大大扩展了现有的对免疫功能的认识。
目前，IBD研究和新药研发主要遵循经典的生物学途径，分别从遗传、环境、微生物和免疫功能的角度出发，单线深入，最终再综合分析。
而使用系统生物学的思路，从一开始就整体考虑不同类型的因素，最终整合成一个复杂模型，反而能得到相对清晰的结果。
在系统生物学的概念里，一切都可以组成一个网络，而每个网络都有若干个中央节点。研究的关键就是梳理并找到这些关键节点，分析其在发病机制所扮演的作用。
因此，应用系统生物学研究IBD，首先将患者的多维度信息进行“组学“分析，获取多时间点、多来源、多个样本，之后通过建模计算分析，建立一个疾病调控网络。随着数据越来越多，这一调控网络会不断迭代，越来越精准。
由此，IBD相关的遗传、环境、微生物和免疫功能，各自都可以创建一个单独的调控网络。之后通过分析不同网络之间共有的关键节点，将多个网络合并，成为一个完整的IBD疾病网络。
之后在整个系统生物学的IBD疾病调控网络中，我们可以区分不同机制、不同表型的IBD。
IBD新药研发的模式也将发生巨大变化。通过找到并特异性“封锁“IBD疾病网络中的关键节点，最终可实现针对不同发病机制的”精准“干预和治疗。
正因为具有高度的发杂性和异质性，IBD是应用系统生物学进行研究的完美对象。这种更全面的方法，可以帮助我们进一步了解这些复杂的疾病，并指导我们为IBD患者提供“精准治疗”。
主题发言2：
IBD的多组学分析
Multi-omicsprofilingofIBD
JonasHalfvarson（瑞典）
一、IBD分子生物学的特征，从单一数据分析转向多组学分析
通过组学分析，可以揭开IBD分子生物学机制的特征。通过多维度分析疾病相关因素，将不同因素的相关性转化为基因、环境等机制的因果关系
目前已经开展了多项涉及IBD机制的“组学”研究。
例如基于人类蛋白质Atlas抗体鉴定血清蛋白，比较克罗恩病、溃疡性结肠炎和健康对照人群，通过基因图谱发现了种IBD相关蛋白。
多个“组学”的研究结果均显示，IBD不是一种单一的疾病实体，可能存在各种亚机制。
对于疾病亚型的分析，已发现GPR基因（对肥胖和II型糖尿病具有保护作用）与IBD发病机制存在相关性，会影响肠道细菌对葡萄糖的降解。此外，肠道菌群已被证实可预测IBD疾病亚型。
二、为合适的患者确定合适的药物（新药）
通过“基因组学”的分析，目前可以做到对某些治疗药物反应的预测
1.巯基嘌呤和药物不良反应
研究显示，HLA.DA1-HUA-DRB1基因突变会增加胰腺炎的风险。
NUDT15基因多样性，会增加淋巴细胞减少症的风险，这一效应独立于TPMT基因型和巯嘌呤的剂量
此外，也有关于生物制剂预测的数据。
制瘤素M(OncostatinM)的表达水平，可以预测UC患者对抗-TNF药物的应答；多元因子分析研究（MOFA），已经被用于预测CD患者对Ustekinumab的治疗反应。
PANTS研究队列的数据显示，人类白细胞抗原等位基因HLA-DQA1*05，可用于预测生物制剂使用后产生抗药抗体的风险。
三、发现可指导临床决策的生物标志物
IBD是一种进行性疾病。多组学分析，有助于发现于未来疾病进展相关的分子特征
有研究鉴定出了66种血清蛋白，其表达水平在IBD患者与健康对照者之间存在差异。其中12种蛋白可预测特定的快速进展性病程，提示此类患者需要在疾病早期接受升级治疗。
四、当前的挑战
1.临床方面
目前缺乏特异性的诊断检查
目前的蒙特利尔分型，仅基于IBD患者临床特征
药物应答的定义，基本仅基于症状的改善
IBD是一种处于发展变化的疾病，但目前疾病纵向发展的数据稀缺
2.临床之外的方面
需要统一和规范IBD患者采样方式，提高组学研究的可重复性（菌群）
在样本采集时，同时需要收集环境因素
是否还缺少一些基本数据？（病毒、噬菌体、真菌......）
开拓新型的研究伙伴关系
主题发言3：
通过疾病生物学分层为正确的患者选择合适的药物
Stratifyingbydiseasebiologytochoosetherightdrugfortherightpatient
CharlieLees（英国）
随着研究的不断深入，越来越多的药物被用于IBD的治疗
而伴随着新兴药物的出现，IBD的治疗目标也在不断发生演变。
IBD最早出现的治疗药物是激素，相应的治疗目标是临床缓解，仅仅追求症状的暂时缓解。随着巯嘌呤、甲氨喋呤，尤其是抗-TNF药物的出现，CD的治疗目标逐渐转变到无激素缓解。
在这个过程种，IBD的治疗仍然存在着明显的问题，例如：
治疗启动太晚
没有治疗优化
药物免疫原性
使用一些无效药物
没有达到完全诱导缓解
在CD患者中使用“无效”的5-ASA
例如抗-TNF药物，启动治疗的时间点非常关键。纵览各种抗-TNF药物的研究数据发现，越是发病早期CD的患者缓解率越高。而病程较长的CD患者，抗-TNF药物疗效相对不足（见下图）。
之后，随着多种生物类似物的陆续上市，抗-TNF药物已成为IBD患者的常规治疗，这时每人每年的治疗成本降低为欧元。
新药研究进一步发展，更多不同作用机制的新兴药物已经用于IBD的治疗，有效药物的用药选择增多。
因此，现在是时候开始审视一个问题：我们如何为患者选择合理的药物？
想象一下，星期一早上一位新IBD患者坐在诊室。作为医生我该怎么办？
最合适的治疗方案是什么？在合适的时间，为正确的患者选择合适的药物，我如何证明这一点？
现在，我们需要开启IBD精准治疗时代
未来，对于疾病的诊断和评估需要越来越精准，更需要作用精准的药物。
IBD的整个诊治流程，下图可能是未来5年的样子
如何做到这一点？首先需要对IBD的精准诊断和评估。
例如来自多个组学来源的大数据，可以从临床和分子表型两个方面评估疾病，通过数据的机器学习，结合传统IBD预后不良的风险因素（年轻、吸烟、广泛小肠病变、肛周病变、诊断时使用激素、低体重、内镜下深溃疡），为患者制定超个性化的治疗方案。
同时，越来越多的证据显示不同遗传位点也可以预测患者的结局。例如使用CD8转录组学预测CD的疾病进程。
一项名为PROFILE的大型研究计划已经启动，试图寻找可预测CD疾病预后的生物标记物。
准确的预测，是迈向炎症性肠病（IBD）个性化治疗的第一步。要实施精准治疗，关键步骤如下：
第1步，风险分层：克服IBD疾病的广泛异质性
第2步，生物制剂治疗：根据疾病机制选择生物制剂，第一次治疗就实现完全诱导缓解
第3步，预防疾病进展，维持长期缓解
已经有多个方面的研究，预测IBD患者对生物制剂的原发无效
组织学：浆细胞显著增加（结肠组织检查）
遗传学：遗传风险评分
基因表达：TREM-1（全血），OSM（组织活检）
共聚焦激光显微内镜：mTNF，α4β7
宏基因组学
多个基因突变位点，被发现于药物不良反应存在显著相关性，可用于预测药物副作用（见下图）
此外，目前IBD药物治疗研究已经进入“头对头”研究时代，更多药物直接比较的数据，可以帮助医生做出更合理的用药决策。
照片来自ECCO网站
口头研究报告1：
通过系统生物学方法研究细胞自噬损伤在CD发病机制中的作用
T.Korcsmaros（英国）
自噬是一种高度保守的分解代谢途径，可以清除细胞内受损的细胞器和侵入病原体，并特异性降解蛋白质。
自噬基因的突变可能会导致自噬功能的失调，与多种人类疾病相关，包括克罗恩病（CD），主要表现为对潘氏细胞(Panethcell)的影响。
因此，研究自噬损伤如何影响Paneth细胞的关键功能，有助于解释CD的发病机制。
研究者富集小鼠肠黏膜上皮Paneth细胞构建3D肠类器官培养模型，比较了来自野生型（WT）和肠上皮细胞自噬功能受损的（Atg敲除）小细胞的蛋白质组谱。
综合分析蛋白质-蛋白质相互作用网络，结合已知的自噬靶向蛋白和功能信息，分析自噬损伤与细胞破坏过程之间的机制联系。
通过比较源自正常小鼠或自噬受损小鼠的类器官的蛋白质组谱，研究者鉴定了种表达水平存在显著差异的蛋白。
蛋白质组学综合分析显示，自噬的过程会介导Paneth细胞功能所必需得蛋白质降解。这类蛋白质得功能涉及胞吐作用\细胞凋亡和DNA损伤修复。
因此，这项研究通过实验和计算方法，揭示了Paneth细胞自噬过程的蛋白质组学特征变化。分析显示当自噬受损时，近种蛋白质水平发生变化，影响至少18种生物学功能。
研究结果可以解释CD患者由于自噬损伤导致的蛋白质水平的改变，如何影响Paneth细胞功能。
口头研究报告2：
黏膜地址素细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)单抗SHP治疗CD的长期疗效：OPERAII研究
G.DHaens（荷兰）
SHP是一个正在研发之中的全人源IgG2单克隆抗体，特异性结合黏膜地址细胞粘附分子（MAdCAM-1），用于CD的治疗。
OPERAII是一项多中心，开放标签的2期延伸研究，旨在评估SHP在中度至重度CD患者中的长期有效性和安全性。
先前在OPERA研究接受过12周诱导缓解治疗的患者，或在TOSCA研究种获得药物应答的患者，进入OPERAII研究的延长期试验。
在OPERAII研究中，患者从第0周至第72周每4周接受SHP（75mg皮下注射），并且每月进行随访以确保安全性，再持续24周治疗。
如果出现药物不耐受/不良事件，剂量会减少至22.5mg。如果第8周疾病严重恶化或应答不佳，剂量可升高至mg。
探索性疗效终点为：超敏C-反应蛋白（hsCRP）、粪便钙卫蛋白（FC）和HBI评分。
总体而言，OPERAII研究纳入名患者，其中名患者完成试验。
之前诱导缓解阶段对SHP药物有应答的患者，缓解率在初期出现降低，随后72周保持平稳。
先前诱导治疗无应答的患者，持续长期治疗后缓解率有所上升，随后保持稳定（部分治疗初期不应答的患者会获益于持续治疗）
部分患者由于疗效不佳，药物剂量由75mg升级至mg。但药物剂量增加并没有观察到缓解率的显著改善，仍低于不需要剂量升级的患者。
因此，这项长期延伸研究证实，对SHP有应答患者的缓解可持续超过72周，增加剂量似乎并不显著影响整体缓解率。
敬请期待ECCO会议极速报道（肆）-溃疡性结肠炎最佳治疗实践
ECCO会议报道精彩回顾：
剖析发病机制-ECCO会议报道(壹)
补充替代疗法-ECCO会议报道(贰)
(本文仅供个人学习)
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇