背景介绍
虽然免疫检查点抑制剂(ICIs)已经改善了许多非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存率，但[1]我们对这些疗法在某些人群中的安全性和有效性的理解是有限的。例如，既往有慢性乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者已被排除在外，因此关于病毒再激活或复发的风险，以及这些患者接受ICI治疗后肝毒性发生率的数据缺乏。26名患者被确认有任何HBV或HCV感染病史，7例过去有HCV感染的患者，（没有慢性感染的证据，抗HCV抗体阳性，HCV核糖核酸阴性）被排除在分析之外，因为它们被认为可以治愈HCV，没有病毒爆发的风险。其余19例接受NSCLC治疗的患者既往有慢性HBV和/或慢性HCV感染的患者的临床病理特征见补充表1。在有病毒再激活/复发风险的19名患者中，7例患者（37%）有慢性病毒感染：2例慢性HBV，5例慢性HCV（其中2例也有HBV感染）；其余12例患者仅有HBV感染。在14例有HBV病史的患者中，有1例在化疗期间开始使用恩替卡韦作为预防HBV再激活，并在随后的免疫治疗期间继续接受抗病毒治疗。在两名慢性HBV患者中，一名在开始接受ICI治疗前服用替诺福韦10多年，另一名在开始免疫治疗前一个月开始服用替诺福韦。这五名慢性HCV感染患者从未接受过抗病毒治疗，因为治疗肿瘤学家优先治疗NSCLC，而不是先启动抗病毒治疗，并密切监测潜在的肝毒性和病毒复制。安全性免疫治疗总体耐受性良好（表1），3（16%）3-4级免疫相关不良事件(irAE)，其中没有免疫性肝毒性相关不良事件：一例3级结肠炎，一例3级糖尿病酮症酸中毒和一例4级白细胞减少症；这与无病毒性肝炎患者中免疫性不良事件的发生率相当。仅一名患者（5%）因可能的免疫治疗相关毒性而需要永久停用ICI（4级白细胞减少，帕博利珠单抗和同时服用柳氮磺吡啶和美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎，因此免疫治疗的毒性归因不确定）。有或没有基线LFT异常的患者我们队列中有5（26%）患者在开始免疫治疗前有基线LFT异常（均有1级转氨酶升高，其中一名患者也有2级总胆红素升高）。本组的ICI治疗一般耐受性良好（如附图1所示).开始免疫治疗后，只有一名患者出现高级LFT异常，2级间接胆红素升高和1级氨基转移酶升高，不需要进行ICI治疗中断或皮质类固醇的治疗。在14（74%）没有基线LFT异常的患者中，有5例在免疫治疗时出现LFT异常，但这些毒性较轻且已处理：均为1级转氨酶升高；只有1例出现3级转氨酶升高和3级总胆红素升高，这是由于胆道恶性阻塞而不是免疫相关不良事件。基线LFT异常的存在与免疫治疗过程中出现较高肝毒性等级的风险增加无关（P=1.0）。慢性或无慢性病毒性肝炎患者ICI开始治疗时7例（37%）慢性病毒性肝炎患者总体耐受性良好（图1).在3例慢性病毒性肝炎和基线LFT异常（1级转氨酶升高）的患者中，有1例出现了新的2级间接胆红素升高，未处理自行恢复；在4例未出现基线LFT异常的慢性病毒性肝炎患者中，2例出现1级转氨酶升高，1例因胆道恶性阻塞而出现3级转氨酶升高和3级总胆红素升高。慢性病毒性肝炎患者都不需要免疫治疗剂量中断或停止，在ICI治疗开始时接受抗病毒治疗(HBV治疗或预防)的三名患者在免疫治疗期间继续接受抗病毒治疗。与过去的病毒感染患者相比，使用ICI治疗的慢性病毒性肝炎患者出现高级LFT异常的风险并不增加（P=0.13）。病毒再激活或爆发经过随访病毒研究的7例慢性肝炎患者中，由于ICI导致的病毒载量并没有发生显著变化，并且在免疫治疗期间没有观察到HBV的再激活。只有1例患者的HBV病毒载量显著下降，但这可归因于在开始免疫治疗前一个月开始使用替诺福韦。疗效分析ORR:35%;mPFS为4.5个月，mOS为25.8个月在本研究中，我们发现，在有因病毒性肝炎导致的治疗并发症风险的NSCLC患者中使用ICIs是安全的。在我们的19例有病毒再激活/复发风险的患者中没有高级肝毒性，这与无病毒性肝炎患者NSCLC临床试验中报告的高级肝毒性发生率相似。在7例被排除的既往丙型肝炎患者中，有一名在服用阿替利单抗后发展为3级免疫相关性肝炎，因此在26例有乙型或丙型肝炎病史的患者中，高级肝不良反应的发生率为3.8%。
结论
本研究显示：既往有病毒性肝炎和/或合并慢性病毒性肝炎的非小细胞肺癌患者，接受免疫治疗是相对安全的，并且该人群对免疫抑制剂的疗效是持久有效的。当然由于本研究样本量较小，后续还需要纳入更多的患者进行研究，以确定慢性肝炎病毒感染患者免疫治疗的安全性。参考文献：journalhomepage: